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Étude de la réponse neuronale à l’infection par le coronavirus humain OC43.

Favreau, Dominique J. (2012). Étude de la réponse neuronale à l’infection par le coronavirus humain OC43. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 275 p.

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Résumé

Les Coronavirus humains (HCoV) sont des pathogènes respiratoires reconnus. Le laboratoire du Dr PieiTe Talbot a démontré que la souche HCoV-OC43 est neurotrope et neuroinvasive chez l'humain et la souris et que le neurone est la cible principale de 1'infection chez la souris, menant à une maladie neurodégénérative. Cependant les conséquences de l'infection dans le neurone sont mal connues. L'objectif de cette thèse était de détenniner les voies métaboliques importantes qui sont modulées suite à l'infection par HCoV-OC43 et de définir comment celles-ci affectent la viabilité neuronale. Les résultats de nos recherches permettent d'établir certains des mécanismes cellulaires impliqués dans la mort neuronale induite par HCoV-OC43 et ainsi de définir les bases des mécanismes de neurodégénérescence impliqués dans les neuropathologies potentiellement induites chez l'humain par HCoV-OC43. De plus, en complément à l'objectif principal, les recherches ont pour but de détenniner les différences de virulence entre la souche sauvage de HCoV-OC43 et un variant isolé d'une infection persistante de cellules neurales humaines, comportant deux mutations ponctuelles au sein de la glycoprotéine S. Nous avons procédé à une analyse de la modulation du transcriptome complet provenant d'un modèle neuronal humain infecté par HCoV-OC43. Cette étude révèle entre autres la modulation à la baisse de plusieurs gènes impliqués dans la neurotransmission, la biogenèse des protéines et la régulation du maintien du cytosquelette, de même que l'expression à la hausse de seulement quelques gènes liés à l'immunité innée et plus particulièrement l'expression des gènes liés à l'activation de la Unfolded Protein Response (UPR). L'étude approfondie de la UPR nous permet de mettre en évidence l'activation de celle-ci dans les neurones infectés par la souche sauvage et de façon plus importante par le variant persistant de HCoV-OC43. De plus, par nos recherches nous démontrons une atténuation importante de la traduction protéique, suivie par 1'activation de la caspase-3, la fragmentation du noyau et de l'ADN ainsi qu'une diminution significative de la viabilité chez le neurone humain infecté par les deux virus. Subséquemment, ces travaux permettent d'identifier différents mécanismes associés à l'induction de la mort cellulaire programmée suite à l'infection par HCoV-OC43. Également, nous démontrons l'activation des caspases -3 et -9 tout en prouvant, à l'aide d'un inhibiteur pan-caspase, que l'activation des caspases n'est pas essentielle à la mort neuronale induite par les deux virus. Nous mettons aussi en évidence la relocalisation des protéines pro-apoptotiques Bax, CytC et AIF à la mitochondrie, au cytosol et noyau respectivement, démontrant la perméabilisation mitochondriale suite à l'infection par les deux souches virales variantes. De plus, ces travaux définissent la protéine Cyclophiline D comme étant essentielle à la mort neuronale induite par la souche sauvage HCoV-OC43 dans le neurone humain, alors que celle induite par la souche variante ne l'est que partiellement et impliquerait d'autres voies métaboliques. En conclusion, les résultats de ma thèse démontrent une activation de la UPR suivie par l'induction d'une mort cellulaire programmée indépendante des caspases et dépendante de la Cyclophiline D suite à l'infection par HCoV-OC43 chez le neurone humain. De plus, les résultats établissent l'importance de mutations spécifiques associées à la glycoprotéineS dans l'interaction neurone-virus qui mènent à une augmentation de la cytopathie et une mort cellulaire programmée plus importante. Considérant que la souche virale variante est plus neurovirulente chez la souris, les résultats suggèrent que ces deux mutations pourraient moduler la neuropathogenèse virale chez l'humain.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Mots-clés libres: neurone
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 10 sept. 2014 18:51
Dernière modification: 09 nov. 2015 19:46
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2368

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