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Régulation transcriptionnelle du gène galectine-7 dans le cancer du sein

Campion, Carole G. (2013). Régulation transcriptionnelle du gène galectine-7 dans le cancer du sein Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 170 p.

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Résumé

Le cancer du sein est une maladie se caractérisant par une variabilité dans sa morphologie, dans son évolution et dans sa réponse au traitement. Une grande avancée a été faite au niveau des traitements personnalisés du cancer du sein depuis la mise en place d'une classification moléculaire des carcinomes mammaires basés sur le profil d'expression des gènes. Parmi tous les sous-types moléculaires, le cancer du sein de sous-type basal reste le plus grand défi à cause de sa nature clinique agressive, son très mauvais pronostique et le fait qu'il touche majoritairement de jeunes patientes. Ces tumeurs n'expriment pas les cibles moléculaires qui confèrent une réactivité aux thérapies plus personnalisées. L'identification de cibles moléculaires relevantes pour ces carcinomes mammaires est donc essentielle. Galectine-7 a initialement été décrite comme un marqueur de la différenciation des kératinocytes. Des études subséquentes ont confirmé que galectine-7 était présente dans la majorité des cellules épithéliales normales et plus spécifiquement au niveau des épithéliums stratifiés de nombreux tissus. Dans plusieurs types de cancer, galectine-7 présente une expression significativement altérée. Des niveaux élevés de galectine-7 ont été détectés dans les cancers du sein de sous-type basaux. De plus, nous avons démontré dans notre laboratoire par des expériences in vivo chez la souris que galectine-7 favorisait la métastasie des cellules cancéreuses mammaires et conférait une résistance à l'apoptose. Cependant, les mécanismes moléculaires qui régulent l'expression de galectine-7 ne sont pas établis. L'objectif de mon projet de thèse était de déterminer les mécanismes transcriptionnels responsables de 1'expression anormalement élevée de galectine-7 dans le cancer du sein. Nous avons démontré pour la première fois que des mutants de p53 pouvaient induire l'expression de galectine-7 dans plusieurs lignées cellulaires du cancer du sein. D'après nos résultats, l'expression de mutants p53 associée à une activation constitutive du facteur NF-KB serait responsable de 1'expression élevée de galectine-7 dans certaines lignées cellulaires de carcinomes mammaires. De plus, nous avons également démontré que le facteur de transcription C/EBPJ3, spécifiquement l'isoforme C/EBPJ3-2, pouvait induire l'expression de galectine-7. Nous avons observé que C/EBPJ3-2 compétitionnait avec l'isoforme p50 de NF­ KB sur un même site du promoteur proximal de galectine-7 dans des cellules de cancer du sein de sous-type luminal. Lorsque C/EBPP-2 est surexprimé, cet isoforme déplacerait le facteur NF-KB p50 transcriptionnellement inactif présent sur le promoteur pour induire 1'expression de galectine-7. Ces résultats nous permettent d'une part de mieux comprendre pourquoi galectine-7 présente une expression altérée dans plusieurs cancers du sein. En effet, non seulement elle pourrait être régulée par les mutants p53 qui sont fréquemment observés dans le cancer du sein mais son expression pourrait aussi être induite par C/EBPJ3 dans les tumeurs mammaires qui ne présenteraient pas d'altérations du gène TP53. D'autre part, ces données permettraient à plus long terme d'envisager des cibles thérapeutiques pour l'inhibition de galectine-7 dans le cancer du sein.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: St-Pierre, Yves
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 10 sept. 2014 15:52
Dernière modification: 06 nov. 2015 16:38
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2356

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