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Les brûlures sévères modifient l’homéostasie des lymphocytes T en altérant l’activation des cellules T naïves.

Patenaude, Julie (2002). Les brûlures sévères modifient l’homéostasie des lymphocytes T en altérant l’activation des cellules T naïves. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 121 p.

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Résumé

Suite à un traumatisme, telle que la brûlure sévère, on observe une altération du système immunitaire conduisant à un état d'immunosuppression chez les patients. Cette perturbation du système immunitaire a pour conséquence de diminuer les capacités de l'organisme à répondre aux infections secondaires, d'où J'apparition du choc septicémique, principale cause de mortalité observée chez les patients brûlés. L'immunosuppression est d'origine multifactorielle et elle implique en autre le relâchement d'endotoxines suite à une perte de la perméabilité du tractus gastro-intestinal, d'où une translocation bactérienne. Il s'ensuit également une production massive de multiples médiateurs inflammatoires tels que les protéines du complément, les prostaglandines, les radicaux libres, de l'oxyde nitrique, ainsi qu'une perturbation du système hormonal et du système immunitaire. Le système immunitaire est un réseau complexe où interagissent diverses cellules et molécules dans le but est de générer une protection adéquate à rorganisme contre divers micro-organismes. Lïnduction d'une réponse immunitaire spécifique implique deux groupes essentiels de cellules: les lymphocytes ct les cellules présentatrices de l'antigène (CPA). Il existe deux populations bien définies des lymphocytes T, cellules étant l'un des nombreux types de cellules blanches du sang produites dans la moelle osseuse: les cellules T auxiliaires et les cellules T cytotoxiques, qui se distinguent par leur expression des co-récepteurs CD4 et CD8. Lorsqu'une cellule T naïve reconnaît un complexe antigène-CMH à la surface des cellules présentatrices d'antigène, elle s'active et il s'ensuit une expansion clonale des cellules T, initiant ainsi une réponse immunitaire primaire. Un contact ultérieur de 1 'hôte avec un un même antigène induira une réponse immunitaire secondaire. qui sera plus rapide et plus forte que la précédente. La sécrétion de cytokines, telles que l'IL-2 et l'IL-12, amène les cellules T naïves activées à proliférer et à se différencier en population de cellules T effectrices ou mémoires. Le bon maintien des fonctions effectrices de ces cellules est dépendant de l'état d'équilibre qui existe entre les divers signaux de survie et les signaux de mort qu'elles reçoivent; où le signal le plus fort influencera son devenir. Suivant un traumatisme, le processus de prolifération, le mode d'activation de ces cellules, le relâchement des molécules essentielles à leur survie (cytokines) ainsi que le processus de mort cellulaire sont des mécanismes vulnérables aux changements provoqués par une brûlure sévère. L'importance du bon maintien du système immunitaire ainsi que sa grande sensibilité suivant un traumatisme, sont des facteurs qui ont influencé l'établissement de ce projet de recherche. Ainsi,l'objectif de cette étude était de démontrer et de cibler les effets modulatoires d'une brûlure sévère sur l'immunité d'un organisme, qui dans bien des cas résultait d'un état d'immunosuppression. Des études antérieures ont tenté d'élucider les conséquences d'une brûlure sévère sur l'ensemble des lymphocytes, en étudiant les changements phénotypiques des populations lymphocytaires, leur capacité de prolifération in vitro et leur habilité à synthétiser des cytokines. Des études faites dans notre laboratoire, ont également démontré que l'état d'immunosuppression, analysé par divers paramètres, s'établissait au 10" jour suivant le traumatisme d'une brûlure. À partir de ces analyses, une approche expérimentale a été établie afin d'élucider les altérations des fonctions lymphocytaires suivant une brûlure sévère, soit par leur capacité à proliférer, leur niveau d'expression et d'activation dans la rate, ainsi que leur niveau apoptotique et/ou d'anergie. Nous avons donc étudié à partir d'un modèle murin, soumis à une brûlure sévère correspondant à 20% de la surface totale (TBSA), l 'effet du traumatisme d'une brûlure sur l'homéostasie des lymphocytes T tant naïfs qu'effecteurs en relation avec leur niveau d'apoptose et leur état d'anergie, 1, 5 et 10 jours post-trauma. Un jour suivant le traumatisme d'une brûlure. il a été observé une importante baisse de la cellularité dans la rate, une hausse de la capacité des lymphocytes à proliférer in vivo ainsi que augmentation de l'expression des cellules T CD4+ et CD8+ naïves, alors que l'induction de l'apoptose est fortement réduite. L'analyse de ces résultats a permis de suggérer qu'à cette période suivant le traumatisme, les fonctions effectrices des lymphocytes sont stimulées dans le but d'induire une réponse immunitaire qui compenserait cette perte massive de cellules dans la rate. À l'opposé, nous avons observé au 10ième jour, une forte induction d'apoptose des cellules CD4+ naïves, associée à une activation de ces dernières. Malgré que le nombre de cellules dans la rate soit supérieur au groupe témoin et que le niveau de prolifération des cellules soit à la hausse, les cellules naïves sont incapables d'induire une réponse adéquate 10 jours post-trauma. À ce même jour, nous avons également observé que les cellules T, provenant du groupe-brûlé, étaient non stimulables en présence de cellules présentatrices d'antigènes du groupe témoin, soit les macrophages. De plus, il a été démontré au jour 10 que les macrophages du groupe-brûlé étaient moins efficaces à stimuler les lymphocytes T du groupe témoin. Deux hypothèses émergent de cette dernière observation: (1) qu'une partie des cellules T sont anergiques et/ou (2) que les macrophages sont incapables d'activer les cellules T. Cette étude a donc clairement établi que les cellules T naïves activées étaient fortement en apoptose et par conséquent, elles pourraient en partie responsables de l'état d 'immunosuppression suivant une brûlure sévère.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Bernier, Jacques
Mots-clés libres: immunosuppression ; brulure ; lymphocyte ; cytokine ; homeostasie
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 sept. 2015 16:20
Dernière modification: 16 sept. 2015 16:20
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2342

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