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Régulation de l’expression de MMP-9 et des TIMPS chez le gliome.

Estève, Pierre-Olivier (2002). Régulation de l’expression de MMP-9 et des TIMPS chez le gliome. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 254 p.

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Résumé

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Les gliomes représentent la majorité des cancers du cerveau et envahissent les tissus environnant grâce à la sécrétion d'enzymes digérant la matrice extracellulaire, comme les métalloprotéinases de la matrice ou MMPs. Une de ces MMPs, MMP-9, semble essentielle au développement du gliome, mais la régulation de son expression chez le gliome demeure inconnue. Dans cette thèse, nous avons déterminé que l'expression de MMP-9 peut être induite par les cytokines pro-inflammatoires IL-l et TNF-a. chez des cellules cancéreuses gliale humaines et de rat. De plus, cette induction de l'expression de MMP-9 est réprimée par une cytokine immuno-suppressive, TGF-(3, suggérant une régulation stricte de l'expression de cette MMP par les cytokines chez le gliome. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que l'induction de l'expression de MMP-9 par les cytokines IL-l et TNF-a. est dépendante d'un isoforme PKC atypique, PKC-Ç. Cet isoforme est activé par IL-l et TNF-a., ce qui conduit à 1'activation du facteur de transcription NF-KB, nécessaire à l'induction de l'expression de MMP-9 chez le gliome. Troisièmement, nous avons défini que l'expression de MMP-9 peut être inhibée par l'activation d'une kinase capable de phosphoryler les lipides inositol, l'IP 3-kinase. De plus, la répression de l'induction de MMP-9 par l'IP 3-kinase est indépendante de l'activation de NF-KB, ce qui suggère un nouveau mécanisme de régulation de l'expression de MMP-9. Finalement, nous avons démontré que la surexpression de l'isoforme PKC-Ç induit l'inhibition de l'expression de TIMP-1 et TIMP-3 chez le gliome. Cette inhibition, réversée par un inhibiteur de l'activité méthyltransférase, suggère une hyperméthylation des promoteurs de TIMP-1 et TIMP-3. Cette hyperméthylation provient de l'augmentation de l'activité méthyltransférase induite par la surexpression de PKC-Ç. Cet isoforme pourrait affecter l'activité méthyltransférase en phosphorylant directement la méthyltransférase DNMTI. Ainsi, l'isoforme PKC-Ç peut contribuer à l'invasion du gliome, non seulement en induisant l'expression de MMP-9, mais aussi en inhibant l'expression de TIMP-1 et TIMP-3, les deux inhibiteurs préférentiels de l'activité MMP-9.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: St-Pierre, Yves
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: gliome ; cytokine ; expression
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 sept. 2015 14:55
Dernière modification: 16 sept. 2015 14:55
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2320

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