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Synthèse et caractérisation de métabolites 6B-hydroxylés de l’androstènedione.

Bhérer, Patrick (2002). Synthèse et caractérisation de métabolites 6B-hydroxylés de l’androstènedione. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 89 p.

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Résumé

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L'androstènedione est un stéroïde précurseur de la testostérone disponible en vente libre aux États-Unis ainsi que sur le réseau Internet. La prise de celui-ci entraîne des modifications importantes du profil des stéroïdes endogènes urinaires. Des études ont démontré chez certains individus une augmentation significative de l'excrétion de la testostérone et de tous les métabolites finaux (Lévesque et Ayotte, 1999-a et -b; Uralets et Gillette, 1998). L'analyse par chromatographie en phase gazeuse, couplée à un spectromètre de masse (CG/SM), a permis d'identifier et de proposer des structures pour des métabolites glucuroconjugués et sulfoconjugués caractéristiques de la prise d'androstènedione tels la 6a.-hydroxyandrostènedione et les 613-hydroxyandrostérone, 613- hydroxyétiocholanolone et 613-hydroxyépiandrostérone (Lévesque et Ayotte, 1999-a). Afin de procéder à la caractérisation de ces métabolites ciblés, il était nécessaire de synthétiser ces trois molécules 613-hydroxylées. Ces dernières, contrairement à la 6a.­ hydroxyandrostènedione, ne sont pas disponibles commercialement. Les synthèses des composés de référence (métabolites ciblés) ont été effectuées au Centre de recherche en endocrinologie moléculaire et oncologique (CREMO) du CHUQ, Pavillon CHUL à Québec. L'étape clé de la synthèse est l'hydroxylation en position 613 et celle-ci a été effectuée par une réaction photochimique dans 1'éthanol (Schanzer et Donike, 1993; Gardi et Lusignani, 1967). Les produits synthétisés étant aussi hydroxylés en position 3, nous avons utilisé une réduction régio- et stéréosélective avec K­ Selectride® et procédé à l'inversion de la stéréochimie des groupements 3-hydroxyle avec une méthode adaptée de la réaction de Mitsunobu (Wiebe, Deline et Buckingham, 1985; Dionne, Tchédam Ngatcha et Poirier 1997). De plus, deux méthodes de protection du groupement hydroxyle en 613 sont présentées, utilisant les groupements tert­ butyldiméthylsilyle (TBDMS) et tétrahydropyranyle (THP) (Tremblay et Poirier, 1996; Tremblay et Poirier, 2000). Nous avons ainsi obtenu quatre isomères 613-hydroxylés qui ont été caractérisés par RMN 1H et 13C et par spectrométrie de masse. La caractérisation en RMN 13C a permis l'assignation des atomes de carbone en utilisant les données obtenues des expériences RMN 1 D et 2D. L'analyse par CG/SM d'extraits urinaires recueillis suite à l'administration d'androstènedione et rehaussés à l'aide des composés synthétisés a permis de confirmer les structures des métabolites proposées par comparaison des spectres de masse. De plus, la quantification de ces quatre métabolites dans les urines recueillies post-administration a permis de constater que les métabolites 6-hydroxylés sont caractéristiques de l'administration d'androstènedione, les périodes et les niveaux d'excrétion étant cependant variables d'un individu à l'autre. La confirmation des structures proposées pour ces métabolites caractéristiques permet d'utiliser leur présence dans l'urine comme preuve de l'administration d'androstènedione.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Ayotte, Christiane
Co-directeurs de mémoire/thèse: Poirier, Donald (Faculté de Médecine Université Laval)
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: androstenedione ; synthese ; metabolite ; 6-hydroxyle ; analyse ; steroide
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 sept. 2015 13:59
Dernière modification: 16 sept. 2015 13:59
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2300

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