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Immunosuppression transitoire induite par un coronavirus murin dans un modèle animal de la sclérose en plaques

Marceau, Gabriel (2010). Immunosuppression transitoire induite par un coronavirus murin dans un modèle animal de la sclérose en plaques Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 323 p.

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Résumé

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Les coronavirus forment une famille très répandue de virus enveloppés au génome d'ARN et ils sont associés à une variété d'infections respiratoires, hépatiques, entériques et neurologiques chez plusieurs espèces animales. Chez les souris susceptibles, le coronavirus murin (MHV) déclenche une maladie inflammatoire démyélinisante partageant plusieurs caractéristiques avec la sclérose en plaques (SP). Cette maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) est caractérisée par l'apparition de plaques de démyélinisation qui chez les souris du moins, requiert l'établissement d'une infection persistante du SNC. Il a été occasionnellement rapporté que plusieurs souches du MHV, dont MHV-A59, peuvent initier une immunosuppression qui en retour pourrait bien être importante dans l'établissement de cette infection persistante. Malheureusement, bien peu de détails ont été publiés sur l'immunosuppression induite par le MHV, particulièrement de la souche A59. Nous avons donc entrepris l'étude des mécanismes sous-jacents à ce processus. Des souris C57BL/6 ont été inoculées par voie intracérébrale (i.e.) avec MHV-A59. La dose de 450 unités formatrices de plages cytopathique (UFP) a été sélectionnée pour sa capacité à induire des lésions de démyélinisation du SNC accompagnées d'infiltrations cellulaires et d'activation de cellules gliales (macrophages et microglies). L'infection aiguë s'est accompagnée d'une diminution marquée de la prolifération dès 4 jpi avec un minimum à 7 jpi et un retour progressif à la normale en phase chronique dès 14 jpi. Au moment de cette immunosuppression les lymphocytes T (marquage CD3, CD4 et CDS) et B (CD19) étaient en nombre réduits, mais représentaient un pourcentage normal des splénocytes, indiquant une diminution du nombre des autres splénocytes. La réaction proliférative des splénocytes de souris infectées a été diminuée ou faible lorsque ces cellules étaient stimulées par des antigènes viraux, la concanavaline A (ConA) ou l'anticorps anti-CD3 (aCD3) conjointement avec l'anticorps anti-CD28 (aCD28). Seule la stimulation par l'aCD3 conjointement avec I'IL-2rh, ou la combinaison phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) et ionomycine (lono) ont produit une prolifération normale. La diminution de prolifération est plus importante pour les splénocytes et les lymphocytes T, provenant de la rate ou infiltrant le SNC, chez les souris infectées avec 450 UFP que celles infectées avec 100 UFP. La stimulation en présence d'un nombre croissant de cellules dendritiques ne rétablit pas non plus une prolifération normale. La stimulation de splénocytes de souris transgéniques au niveau de leur récepteur T(souris 2.1 02tg), infectées n'a pas non plus produit une prolifération normale. Pris dans leur ensemble ces résultats suggèrent que l'infection induite une anergie transitoire. L'absence d'infection des lymphocytes T par MHV-A59 a été vérifiée in vitro par la quantification de la transcription d'un gène viral (N) et l'anergie transitoire suggérée pourrait donc être le fait des cellules T régulatrices qui augmentent relativement peu, à l'exception de dans les ganglions lymphatiques cervicaux et dans le SNC, alors qu'une lymphopénie a été détectée en parallèle. La quantification de l'ARNm par RT-qPCR et des cytokines par « protein array » à la rate exclut une augmentation de l'IL-l 0 comme mécanisme. Par contre, la transcription accrue du TGF-P1 offre un mécanisme probable de l'immunosuppression. Cependant, aucun accroissement de sécrétion du TGF-P1 n'a été détecté ni à la rate, ni dans le sérum, ni dans le surnageant de cellules stimulées in vitro. Par contre des cellules Tet d'autres splénocytes provenant des souris infectées contiennent plus de TGF-P1 que les cellules de souris témoins. Ces résultats sont compatibles avec un défaut de production de I'IL-2 par les cellules T activées suite à l'infection. Le récepteur viral, CEACAM1a, capable, du moins chez l'humain, d'inhiber la sécrétion d'IL-2 et la prolifération cellulaire, pourrait être impliqué. La cible de ce récepteur, la protéine kinase de 70 kilodaltons associée à la chaine zêta (Zap70), est impliquée dans la maturation des lymphocytes T et le signal du TCR. Cette immunosuppression transitoire, mais efficace pourrait permettre au virus d'établir une infection persistante qui est en retour importante dans l'établissement d'un processus immunitaire menant à la démyélinisation du SNC.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: mhv ; demyelisation ; reponse immunitaire
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 13 févr. 2013 19:00
Dernière modification: 11 nov. 2015 15:17
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/209

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