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Modulation du système immunitaire inné par le virus de la grippe.

Meunier, Isabelle (2012). Modulation du système immunitaire inné par le virus de la grippe. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 247 p.

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Résumé

Le virus de la grippe cause une infection respiratoire aigue qui est principalement contrôlée par le système immunitaire inné. Bien que ce dernier soit généralement efficace pour prévenir la réplication et la dissémination du virus, il arrive que certaines souches réussissent à vaincre ces effets, causant alors une maladie plus sévère comme ce fût le cas du virus de la grippe espagnole de 1918. Plusieurs facteurs de virulence ont été identifiés chez le virus de la grippe servant soit à augmenter la vitesse de réplication, soit à inhiber certaines voies de l'immunité innée. Entre autres, les protéines virales NS1 et PB1-F2 peuvent influencer l'induction de la réponse immunitaire innée. Bien que les mécanismes d'action de ces protéines soient de plus et plus connus, leur contribution à la pathogenèse des souches humaines saisonnières dans un hôte naturellement susceptible demeure nébuleuse. Dans un premier temps, nous avons évalué la contribution de la protéine NS1 à la virulence, c'est-à-dire sa capacité d'induire une maladie, en comparant trois souches de type H1N1 diffèrent quant à leur virulence chez le furet: PR/8/34 (PR/8), qui est faiblement pathogène (causant une maladie peu sévère), USSR/90/77 (USSR), qui est une souche humaine saisonnière moyennement pathogène (causant une maladie moyennement sévère), et Brevig Mission/1/1918 (1918), qui est hautement pathogène (causant une maladie très sévère). Des virus recombinants sous le fond génétique d'USSR possédant le NS1 de 1918 ou de PRB ont été générés. Nous avons observé que les protéines NS1 de souches plus pathogènes, soit USSR et 1918, étaient de meilleurs inhibiteurs de la signalisation des IFN 1 que celle de PRIS in vitro. L'infection de furets avec les différents virus a démontré que le virus possédant la protéine NS1 de 1918 causait une maladie plus sévère et une fièvre plus forte. De plus, les virus recombinants possédant le NS1 de souches pathogènes se répliquaient de manière plus soutenue dans le tractus respiratoire supérieur et se disséminaient dans les poumons. Finalement, nous avons observé que la présence du NS1 de souches plus pathogènes était associée à significativement moins d'IFN 1 tôt suite à l'infection et à une réponse inflammatoire moins forte dans les lavages nasaux, indiquant que l'effet inhibiteur de NS1 sur l'induction d'une réponse innée contribue à la virulence. Dans un deuxième temps, nous avons observé que la protéine PB1-F2 n'était pas un facteur clé dans la virulence des virus saisonniers humains H1N1 mais qu'elle avait un effet spécifique à certains types cellulaires. En effet, dans des systèmes de cultures ex vivo de poumons de furets et de macaque, la présence de la protéine n'avait aucun impact sur la réplication, l'induction de l'apoptose et le profil de cytokines induit suite à l'infection, suggérant que PB1-F2 n'a aucun effet sur ce tissu. À l'opposé, le virus recombinant exprimant la protéine PB1-F2 du virus de la grippe espagnole provoquait un retard dans l'induction d'IL-6 et d'IL-8 dans les macrophages dérivés du sang de furet et causait légèrement plus d'apoptose à 8 h post-infection, sans toutefois influencer la réplication virale. Même si un retard dans l'induction d'IL-6 et d'IFN-cx était aussi observé chez les furets infectés avec rUSSR-PB1F2 1918, la maladie était similaire entre les différents groupes et la charge virale, égale. Ces résultats démontrent donc que la contribution de PB1-F2 à la virulence des virus humains H1N1 est limitée. Dans un troisième temps, nous avons comparé la virulence et la pathogenèse induite par deux isolats du virus pandémique de 2009, soit A/Mexico/lnDRE4487/2009 (MX4487) et A/Canada­ AB/RV1532/2009 (RV1532). Nous avons observé que ces deux virus, qui ne diffèrent que par quelques acides aminés dans six protéines différentes, différent quant à la maladie qu'ils causent. En effet, bien que les deux virus étaient retrouvés à des titres similaires dans le tractus respiratoire supérieur et dans les poumons, l'isolat MX10 était associé à un taux de mortalité plus élevé, une pathologie aux poumons plus prononcée et soutenue dans le temps, comparativement à l'isolat A/Canada-AB/RV1532/2009. Finalement, dans les lavages nasaux, une plus grande production de plusieurs cytokines était retrouvée chez les animaux infectés avec MX10. Ces résultats suggèrent donc que la dérégulation de la réponse immunitaire peut contribuer à la pathologie. En conclusion, ces études confirment les fonctions de NS1 et PB1-F2 identifiés in vitro ou chez les souris dans un hôte naturellement susceptible à l'infection. Elles ont démontré que la protéine NS1 contribuait à la virulence de virus saisonniers en influençant la réponse immunitaire et la dissémination du virus. De plus, ces études ont permis de démontrer que la protéine PB1-F2, bien qu'influençant également la réponse immunitaire dans certains types cellulaires, contribuait de façon limitée à la virulence des virus humains saisonniers H1N1. De plus, elles nous donnent une appréciation de la contribution de ces protéines à la pathogenèse d'une souche saisonnière et aident donc à l'interprétation de l'importance des mutations nouvellement identifiées dans le contexte de la surveillance continue de ce virus. Finalement, ces études démontrent aussi que la pathogenèse du virus de la grippe dépend de plusieurs facteurs et que la réponse immunitaire peut contribuer à la pathologie, ce qui suggère que des traitements immunornodulateurs administrés conjointement à des antiviraux pourraient avoir un effet bénéfique dans certains cas.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: von Messling, Veronika
Mots-clés libres: influenza
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 27 janv. 2014 21:06
Dernière modification: 18 déc. 2015 16:36
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2025

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