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Étude du métabolisme de stéroides anabolisants androgènes à l’aide de modèles in vitro d’hépatocyte humains.

Gauthier, Julie (2012). Étude du métabolisme de stéroides anabolisants androgènes à l’aide de modèles in vitro d’hépatocyte humains. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 185 p.

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Résumé

Depuis quelques années, plusieurs stéroïdes anabolisants androgènes de synthèse se sont retrouvés sur le marché et pourraient être utilisés par les athlètes pour améliorer leur performance physique. Des modifications structurelles ont été faites sur la testostérone et en découlent de nouvelles molécules qui sont indétectables lors des contrôles de dopage, la détection des substances d'utilisation interdite reposant sur leur identification et celles de leurs métabolites spécifiques. La caractérisation de ces nouveaux produits et de leurs métabolites est donc essentielle à leur détection. L'étude du métabolisme de stéroïdes anabolisants androgènes repose sur l'analyse d'échantillons urinaires recueillis sui te à leur administration à des volontaires sains. Ceci présente certains inconvénients, entre autre la complexité de la matrice urinaire compliquant l'élucidation des structures inconnues des métabolites. Dans le cas des nouveaux stéroïdes de synthèse, il n'existe aucune donnée quant à leur innocuité, qualité, degré de pureté et propriétés pharmacologiques. Ceci complique les études d'excrétion chez les humains, mais il est malgré tout important de déterminer leurs voies de biotransformations. Pour cette classe de xénobiotiques, la majorité des biotransformations se fait au niveau du foie par des réactions de phase 1 comprenant des oxydations, réductions et hydroxylations, tandis que celles de phase 11 sont majoritairement des glucuro- et sulfoconjugaisons. Les sites de biotransformations variant selon la structure des stéroïdes, les métabolites d'excrétion doivent être caractérisés pour chaque nouvelle molécule introduite. Les voies de biotransformation des SAA (stéroïdes anabolisants androgènes) « classiques » sont connues, ce qui guidera la proposition de structures pour les métabolites urinaires des nouveaux composés. Dans le cadre de ce projet, nous avons eu recours à des modèles hépatiques in vitro tel que les hépatocytes humains cryopréservés et frais en suspension, ainsi que leurs fractions subcellulaires afin de générer et de caractériser les principaux métabolites de nouveaux stéroïdes de synthèse. Les métabolites produits ont été analysés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CG-SM). Certains métabolites ont été isolés d'incubations à grande échelle afin d'en déterminer plus finement la stéréochimie par l'analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN). La caractérisation des métabolites a été effectuée par la synthèse chimique des composés de référence. Ce projet a permis d'élucider les métabolites de deux nouveaux stéroïdes soit la 17p-hydroxy-2a,17a-diméthyl-5a-androstan-3-one (méthyldrostanolone) et la 17p-hydroxy-17a-méthyl-5a-androst-2-ène (DMT) ainsi que de caractériser de façon plus détaillée ceux de la 17p-hydroxy-2a­ méthyl-5a-androstan-3-one (drostanolone). Les propriétés androgènes de ces composés et leur utilisation par des athlètes ont été préalablement démontrées. Nous avons prouvé l'utilité de ces outils in vitro qui permettent d'identifier plus rapidement les marqueurs métaboliques devant être utilisés pour la détection de produits dopants chez les athlètes.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Ayotte, Christiane
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 09 nov. 2015 19:23
Dernière modification: 09 nov. 2015 19:23
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/1973

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