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Étude de la régulation transcriptionnelle de MMP-3 par des mécanismes épigénétiques et inflammatoires

Couillard, Julie (2010). Étude de la régulation transcriptionnelle de MMP-3 par des mécanismes épigénétiques et inflammatoires Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 195 p.

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Résumé

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MMP-3 est une métalloprotéase de la matrice impliquée dans des processus physiologiques et pathologiques tels que la réparation de blessure, la morphogenèse, le développement du cancer, l'arthrite et l'inflammation. La régulation transcriptionnelle de MMP-3 et des autres MMP est critique pour le développement des maladies. D'ailleurs, les possibilités de thérapies contre le cancer en utilisant des inhibiteurs de MMP n'ont jamais donné les résultats escomptés dû au manque de compréhension dans la régulation de ces enzymes. Les régulateurs classiques comme 1' IL-113 et le facteur de transcription AP-l jouent souvent des rôles significatifs dans l'induction de l"expression de MMP-3. D'autres régulateurs comme la méthylation de l'ADN peuvent changer la réponse de MMP-3 dans certains types cellulaires. Dans un premier temps, nos résultats indiquent que MMP-3 est régulé par la méthylation, notamment dans les cellules de cancer du colon humain. À l'aide de la lignée cellulaire HCT116/DKO ainsi que des inhibiteurs de méthyltransférases de l'ADN, nous démontrons que l'induction de rexpression des gènes MMP-3 et MMP-10 par l'hypométhylation est spécifique au type cellulaire. Nos résultats suggèrent également que la cytokine inflammatoire IL-1B induit une hypométhylation du promoteur MMP-3. De plus, cette hypométhylation semble spécifique au promoteur MMP-3 puisque les promoteurs d'autres MMP ne semblent pas affectés par cette voie. L'hypométhylation par I'IL-113 semble spécifique à cette cytokine car d'autres modulateurs d'inflammation n'induisent pas l'effet coopératif avec les inhibiteurs de méthylation. L'étude de la régulation de la transcription de MMP-3 a pem1is d'identifier des nouveaux mécanismes par lesquels la combinaison d'inhibiteurs de méthylation comme la 5-aza-dC et des régulateurs classiques comme I'IL-113 peuvent pratiquement abolir le statut de méthylation du promoteur humain MMP-3 et induire l'expression de MMP-3, notamment dans les cellules de cancer du colon. Ces résultats ont également permis d'établir un lien entre les processus inflammatoires et les altérations épigénétiques dans le contrôle de l'expression de gènes MMP.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: St-Pierre, Yves
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: metalloprotease ; matrice ; transcription
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 janv. 2014 21:01
Dernière modification: 11 nov. 2015 15:11
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/174

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