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Effet du trioxyde d'arsenic sur les neutrophiles humains : voies cellulaires impliquées

Binet, François (2009). Effet du trioxyde d'arsenic sur les neutrophiles humains : voies cellulaires impliquées Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 149 p.

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Résumé

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Le trioxyde d'arsenic est un agent très efficace pour traiter la leucémie promyélocytique aiguë. Ce traitement peut engendrer l'apparition de neutropénies. Nous avons donc postulé que cet agent pourrait induire l'apoptose des neutrophiles. Ainsi, les travaux préliminaires à cette thèse ont confirmé cette hypothèse et montré que le trioxyde d'arsenic induit la synthèse de plusieurs protéines. Suite à des analyses par spectrométrie de masse, nous avons découve1t que la synthèse d'annexine-1 est augmentée en présence de trioxyde d'arsenic. En employant des souris déficientes en annexine-1, nous avons déterminé que la présence de cette protéine n'est pas essentielle à l'induction d'apoptose mais plutôt au développement d'un stress semblable au choc thermique. Puis, afin de déterminer si le stress engendré par le trioxyde d'arsenic peut altérer les fonctions générales du neutrophile, nous avons observé que les MAPK (mitogen activated protein kinase) p38 et JNK (c-jun N-terminal kinase) sont sélectivement phosphorylées par cet agent. Cette phosphorylation ne serait pas dépendante d'une flambée calcique ou de la présence de H202. Puis, nous avons déterminé que la phosphorylation de p38 et JNK est associée à l'augmentation de l'adhésion, du chimiotactisme, de la dégranulation et de la phagocytose du neutrophile mais pas à 1'apoptose Afin de déterminer plus précisément les voies cellulaires activées lors de l'apoptose induite par le trioxyde d'arsenic, nous avons constaté que la voie du stress au RE (réticulum endoplasmique) est active chez le neutrophile. L'altération de la morphologie du RE, la libération graduelle de calcium dans le cytosol et J'activation des trois voies de I'UPR (unfolded protein response) suggèrent qu'il y a présence d'un stress au RE. Nous avons par contre noté que la caspase-4 traditionnellement associée à cette voie apoptotique pourrait assumer un rôle différent chez le neutrophile, soit le clivage et la présentation de fragments de la vimentine à la surface externe de ce leukocyte. Ces travaux démontrent pour la première fois que le trioxyde d'arsenic possède des capacités agonistiques sur le neutrophile humain. En plus, nous avons révélé l'existence d'une nouvelle voie possiblement impliquée dans l'apoptose constitutive et induite par le trioxyde d'arsenic. Dans l'ensemble, ces résultats ouvrent la porte au développement de nouveaux agents modulant l'apoptose du neutrophile et par le fait-même au contrôle de l'inflammation.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Girard, Denis
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: inflammation ; apoptose
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 11 févr. 2013 16:23
Dernière modification: 18 déc. 2015 16:29
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/141

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