Infection par le virus de l'hépatite C et autoanticorps dirigés contre le cytochrome P450IID6: rôle du mimétisme moléculaire.

Gabriel Marceau, Pascal Lapierre, Hugo Soudeyns et Fernando Alvarez.

Problématique: La destruction des cellules infectées par un virus est le résultat d'une réaction immunitaire contre des antigènes viraux et elle peut déclencher une réponse contre des antigènes du soi. Cette réaction auto-immune se poursuivra après élimination du virus. L'hépatite C (VHC) est une infection virale provoquant la destruction des cellules hépatiques par un mécanisme encore inconnu. Deux à 10% des patients chroniquement infectés par le VHC développent des autoanticorps anti-LKM1 (liver-kidney microsome, de type 1) dirigés contre le cytochrome P4502D6 (CYP2D6). Ces autoanticorps sont considérés comme des marqueurs sérologiques de l'hépatite auto-immune.

Objectifs: Expliquer la présence d'autoanticorps anti-LKM1 chez certains patients infectés par le VHC. L'hypothèse d'un mimétisme moléculaire entre la polyprotéine du VHC et la protéine CYP2D6 est proposée.

Méthodologie: Rechercher des mimotopes permet d'identifier les sites antigéniques conformationnels et linéaires reconnus par les autoanticorps. Les anticorps de patients doubles positifs purifiés par affinité pour l'auto antigène CYP2D6 ont servi de matrice sur lesquels ont été sélectionnés une banque de phages codant pour des peptides de 7 acides aminés insérés dans leurs protéines membranaires. Les clones obtenus par la sélection par sérums de trois patients ont été mélangés à titre égal pour un dernier cycle de sélection. Les réactions croisées de ces épitopes potentiels sont confirmées par immunoprécipitation des protéines du VHC synthétisées in vitro par les autoanticorps purifiés.

Résultats: Deux cent-seize clones ont été isolés et séquencés, soit six à sept mimotopes différents pour chacun des trois sérums testés. Le quatrième cycle de sélection a permis d'identifier quatre clones sélectionnés par les trois sérums. Ces mimotopes possèdent des homologies partielles entre eux, avec le CYP2D6 et la polyprotéine du VHC. Les peptides correspondants aux mimotopes couplés ou non à la BSA ne démontrent aucune réactivité avec les sérums par immunobuvardage en situation dénaturante ou non.

Conclusion: Une réaction immunitaire contre des sites antigéniques du CYP2D6 et le VHC pourrait, par mimétisme moléculaire, expliquer la formation d'autoanticorps anti-LKM1 chez certains patients chroniquement infectés par le VHC.