Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs hybrides simplifiés de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1.

Marie Bérubé et Donald Poirier

Division de chimie médicinale, Centre de recherche en endocrinologie moléculaire et oncologique, Université Laval et CHUQ (Pavillon CHUL), 2705 boulevard Laurier, Sainte-Foy (Québec), GIV 4G2.

La 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) type 1 est une enzyme clé dans la formation du puissant estrogène, l'estradiol (E₂). Ce dernier se lie au récepteur des estrogènes et peut ainsi stimuler la croissance des cellules cancéreuses du sein. Le composé 1, EM-1745, est le meilleur inhibiteur in vitro connu de la 17b-HSD type 1. Ce composé a la particularité d'être un inhibiteur de type hybride, c'est-à-dire qu'il se lie à la fois au domaine de liaison du substrat (estrone, E₁) et du cofacteur (NADPH). Toutefois, celui-ci doit être simplifié principalement au niveau du groupement adénosine et du lien ester afin d'augmenter sa stabilité et son activité in vivo. À l'aide d'une étude simple de modélisation moléculaire (CHEM 3D), les composés 2 ont été proposés comme inhibiteurs hybrides simplifiés potentiels de la 17b-HSD type 1. Ceux-ci ont été synthétisés à partir du 16b-allyl-E₂ protégé en C3 et C17. La métathèse de Grubbs a été utilisée comme réaction clé afin d'obtenir les différentes longueurs de chaîne (13 à 15 méthylènes) en position 16b. Ensuite, un couplage de Sonogashira a permis de coupler l'adénosine simplifiée au stéroïde. Enfin, la diversité moléculaire (ester, acide, alcool, bromure et phosphotriester) a été introduite au niveau de l'adénosine simplifiée. Ces 15 produits ont finalement été testés sur un homogénat de cellules exprimant la 17b-HSD type 1 afin de déterminer le pourcentage d'inhibition de la transformation de [¹⁴C]-E₁ en [¹⁴C]-E₂. La synthèse chimique ainsi que l'évaluation biologique des inhibiteurs hybrides simplifiés de la 17b-HSD type 1 seront présentées.