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Evaluation de méthodes synthétiques pour l'élaboration d'analogues de l'endothéline-1 comportant un lien amide intramoléculaire.

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Bergeron, Annie (1999). Evaluation de méthodes synthétiques pour l'élaboration d'analogues de l'endothéline-1 comportant un lien amide intramoléculaire. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 60 p.

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Résumé

L'endothéline-1 (ET -1 ), le plus puissant vasoconstricteur d'origine peptidique connu à ce jour, est composé de 21 acides aminés et possède deux ponts disulfures dans sa structure. Au plan pharmacologique, l'ET-1 possède une grande variété d'actions, notamment une constriction soutenue et des actions mitotiques sur le muscle lisse vasculaire, une constriction de la trachée, une libération d'ANP (atrial natriuretic peptide) au niveau du coeur, une diminution du flux sanguin rénal, etc. Etant donné cette grande gamme d'effets biologiques, 1'ET- 1 se retrouve également associée à certaines physiopathologies humaines tels, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance rénale, l'athérosclérose, l'asthme, etc. Les effets de l'ET sont en fait médiés par le biais de récepteurs qui se présentent sous différents sous-types au sein de 1' organisme et qui sont nommés : ETA, ETat. ETaz et ETc. Plusieurs études menées dans le passé ont permis d'identifier certains pharmacophores de cette molécule. L'identification de ces derniers peut mener à l'élaboration d'analogues de l'ET qui pourraient s'avérer être des agonistes ou des antagonistes de la molécule. Il est connu que les antagonistes peuvent apporter des informations importantes sur les rôles de la molécule au niveau de la physiologie cardiavasculaire ainsi que sur ses implications pathologiques. Différents analogues de l'ET -1 ont donc été élaborés par synthèse peptidique en phase solide. Les dérivés peptidiques obtenus comportent un lien amide substitut à un des deux ponts disulfures de la molécule native, par l'introduction d'un résidu acide (acide aspartique ou acide glutamique) et d'un résidu basique (lysine ou ornithine ), remplaçant les deux résidus cystéines normalement rencontrés. Certains comportent également un espaceur glycine au niveau de ce même lien amide, pour accentuer sa longueur. Trois séries de synthèse peptidique ont été expérimentées afin de tenter de mettre au point une méthode efficace pour la réalisation de ces divers analogues peptidiques. Finalement, nous sommes arrivés à la conclusion que c'est la méthode de synthèse peptidique en phase solide utilisant la chimie Fmoc qui est la plus appropriée. Une réduction catalytique au palladium, en présence de N-méthylmorpholine comme nucléophile, permet l'élimination sélective des groupements protégeant les chaînes latérales des résidus d'acide aminé impliqués dans la formation du lien amide. Quant au lien amide, il est pour sa part formé à l'aide du N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Nos résultats montrent que les dérivés peptidiques obtenus par cette méthode sont d'une bonne pureté, lorsqu'ils sont analysés par HPLC. L'analyse par spectrométrie de masse démontre par contre que les produits obtenus, malgré leur pureté acceptable, ne sont pas ceux désirés. Il semble qu'il y a eu terminaison de chaîne en cours de synthèse pour un des analogues, alors que pour les autres dérivés, la méthode d'élimination des groupements protégeant les chaînes latérales des résidus impliqués dans le lien amide n'est pas appropriée. En fait, cette méthode serait à l'origine d'une réaction secondaire via l'action de la N-méthylmorpholine sur les résidus d'acide aspartique. Ceux-ci sont au nombre de deux à l'intérieur de la séquence des dérivés de l'ET synthétisés.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Fournier, Alain
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 27 mars 2017 19:44
Dernière modification: 19 mai 2023 13:45
URI: https://espace.inrs.ca/id/eprint/4913

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