Étude du potentiel synergique des mutations de résistance aux inhibiteurs de la β-lactamase blac de mycobacterium tuberculosis

Egesborg, Philippe (2014). Étude du potentiel synergique des mutations de résistance aux inhibiteurs de la β-lactamase blac de mycobacterium tuberculosis Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en microbiologie appliquée, 51 p.

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Résumé

La résistance bactérienne aux antibiotiques de type β-lactame est un problème majeur menaçant le succès des traitements contre les maladies infectieuses à travers le monde. Mycobacterium tuberculosis a toujours été particulièrement résiliente contre les β-lactames en raison de sa β-lactamase BlaC, une hydrolase à spectre large encodée dans son chromosome pouvant inactiver la vaste majorité des β-lactames utilisés en clinique. Néanmoins, de récentes études ont montré que certaines combinaisons de β-lactames et d’inhibiteurs de β-lactamases peuvent être utilisés pour inhiber la croissance des souches extrêmement résistantes aux médicaments (XDR) de M. tuberculosis, procurant avec succès de nouveaux outils à employer contre les souches résistantes. Dans la présente étude, nous avons effectué des substitutions combinatoires dans le site actif de BlaC pour démontrer que des mutations spécifiques aux positions 69, 130, 220 et/ou 234 peuvent agir de manière synergique pour générer des variantes possédant une résistance au clavulanate plusieurs milliers de fois supérieure in vitro. Alors que la plupart des mutants simples et doubles demeurent sensible au clavulanate, les variantes double R220S-K234R et S130G-K234R sont substantiellement moins affectées par l’inactivation par le clavulanate, montrant une activité hydrolytique résiduelle de 46% et 83% après 24 h d’incubation avec l’inhibiteur. Ces résultats démontrent que des altérations dans le site actif de BlaC peuvent générer des mutants résistants qui demeurent actifs et stables pour une durée de temps compatible avec la prolifération de M. tuberculosis. Ces résultats mettent en emphase le formidable potentiel d’adaptation des mutations de résistance aux inhibiteurs chez les β-lactamases, jetant potentiellement une ombre sur certaines combinaisons de β-lactames et d’inhibiteur de BlaC étant utilisées comme traitement contre M. tuberculosis.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Doucet, Nicolas
Mots-clés libres:	antibiotique ; clavulanate
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	05 nov. 2015 22:00
Dernière modification:	19 sept. 2017 15:46
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/2760

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