Contrôle de la signalisation associee au recepteur de l’urotensine II par developpement de pepducines et étude de son heterodimerisation avec le recepteur de type 1 de l’angiotensine II

Nassour, Hassan (2022). Contrôle de la signalisation associee au recepteur de l’urotensine II par developpement de pepducines et étude de son heterodimerisation avec le recepteur de type 1 de l’angiotensine II Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 180 p.

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Résumé

Les maladies cardiovasculaires (MCV) affectent énormément l'économie des soins de santé au niveau mondial. Malgré des investissements importants dans le développement de nouveaux médicaments, l’établissement de procédures chirurgicales améliorées ou encore un diagnostic plus précoce, l’accès à de nouvelles thérapies innovantes, plus efficaces et avec moins d’effets secondaires est limité par le manque de compréhension des mécanismes moléculaires régulant l'homéostasie des cellules cardiaques et vasculaires. Bien que les systèmes β-adrénergique et angiotensinergique aient été étudiés avec succès pour des interventions thérapeutiques, de nombreux autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) restent encore à exploiter pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Le système urotensinergique, composé d’un RCPG (UT) et de deux ligands peptidiques endogènes (UII; hUII = H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp - Lys-Tyr-Cys]-Val-OH, et URP = H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH), est actuellement considéré comme une cible prometteuse pour le traitement de diverses pathologies. Bien que plusieurs études chez les animaux aient démontré l'utilité d'antagonistes d’UT comme agents thérapeutiques potentiels, les essais cliniques chez l’humain ont eu un succès limité pour le moment en raison de la pharmacologie de ce système qui apparait complexe et majoritairement inconnue. Notamment, en raison de leurs activités biologiques communes mais également divergentes, UII et URP, bien que partageant la même séquence bioactive, sont probablement capables de stabiliser différentes sous-populations de UT générant ainsi des profils signalétiques différents. Par conséquent, une mauvaise signalisation de UT à la suite de son activation par UII et/ou URP pourrait être impliquée dans la pathogenèse et la progression des MCV à l'instar du système angiotensinergique dans l’insuffisance cardiaque aigue. Il apparait donc important de développer des outils ou de nouvelles approches permettant de contrôler/réguler la signalisation de UT. Dans le cadre de mon projet de recherche, nous avons 1) étudier la possibilité de rediriger la signalisation cellulaire associée à UT en utilisant ses propres boucles intracellulaires et 2) démontrer et caractériser au niveau cellulaire et moléculaire l’interaction de UT avec le récepteur de l’angiotensine II (AngII) de type 1 (AT1) et comment cette interaction module leur signalisation respective.

Worldwide, cardiovascular diseases (CVD) have a huge impact on healthcare economics. Despite significant investments in the development of new drugs, the establishment of improved surgical procedures or even earlier diagnosis, access to new innovative therapies, more effective and with fewer side effects is limited by the lack of understanding of the molecular mechanisms regulating cardiac cells homeostasis. Although the β-adrenergic and angiotensinergic systems have been studied with success for therapeutic interventions, several G protein-coupled receptors (GPCRs) have yet to be exploited for the treatment of cardiovascular diseases. The urotensinergic system, composed of a GPCR (UT) and two endogenous peptide ligands (UII; hUII = H-Glu-Thr-Pro-Aspc[ Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH and URP = H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH) is currently considered a promising target for the treatment of various pathologies. Although several studies in animals have demonstrated the utility of UT antagonists as potential therapeutic agents, clinical trials in humans have so far had limited success due to the complex and mostly unknown pharmacology of this system. Due to their common but also divergent biological activities, UII and URP, although sharing the same bioactive sequence, are probably stabilizing different subpopulations of UT thus generating different signaling profiles. Therefore, inappropriate signaling of UT following its activation by UII and/or URP could be involved in the pathogenesis and progression of CVD like the angiotensin system in acute heart failure. It therefore appears important to develop tools or new approaches making it possible to control/regulate UT signaling. As part of my research project, we have 1) studied the possibility of redirecting cell signaling associated with UT using its own intracellular loops and 2) demonstrated and characterized at the cellular and molecular level the interaction of UT with the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) and how this interaction modulates their respective signaling.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Chatenet, David
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	02 juill. 2024 13:47
Dernière modification:	02 juill. 2024 13:55
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15742

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