Hematopoietic stem/progenitor cell, Leishmania major, cutaneous leishmaniasis, myelopoiesis

Bendahan, David (2022). Hematopoietic stem/progenitor cell, Leishmania major, cutaneous leishmaniasis, myelopoiesis Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise sur mesure en innovation pharmacologique et en chimie médicinale, 71 p.

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Résumé

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Ici, une chimiothèque de fragments fluorés, bicycliques, à base de thiophène a été synthétisée de manière modulaire pour être utilisée en 19F-RMN contre quelques protéines qui présentent un intérêt pour la communauté scientifique pour la découverte de futur médicaments. Pour certains composés de la bibliothèque synthétisée, la liaison a été détectée contre le mutant H-RAS (G12V), une cible notoirement difficile à cibler. La liaison a été détectée pour certains des analogues et ensuite suivie avec 15N HSQC qui a confirmé la survenue d'un événement de liaison. Pour exclure la possibilité que la liaison soit promiscuité, le meilleur fragment de liaison a été criblé contre une protéine non reliée, la RNase 5 et n'avait aucune affinité. Ce projet est un excellent exemple de la vitesse et de la puissance de la découverte de médicaments à base de fragments, en particulier lorsqu'il est associé aux efforts de chimie synthétique interne. Les bibliothèques à base de fragments peuvent être synthétisée et testée en quelques jours via RMN.

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Herein, a fluorinated, bicyclic, thiophene based fragment library was synthesized in a modular fashion to be screened via ligand observed 19F NMR against two proteins that are of interest to the scientific community. For certain compounds in the synthesized library, binding was detected against the HRAS mutant (G12V) a notoriously undruggable target. Binding was detected for some of the analogs and subsequently followed up with 15N HSQC that confirmed the occurrence of a binding event. To exclude the possibility that the ligand binding was promiscuous, the best binding fragment was screened against an unrelated protein, RNase 5 and was shown to exhibit no affinity. This project is a great example of the speed and power of fragment-based drug discovery especially when coupled with in-house synthetic chemistry efforts. Libraries can be synthesized then screened in days via ligand and protein observed 1H and 19F NMR.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Laplante, Steven
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Forgione, Pat, Université Concordia
Mots-clés libres:	Découverte de médicaments basée sur des fragments; synthèse de chimiothèque; RMN du fluor; DLBS; HRAS-G12V; Fragment-based drug discovery; library synthesis; Fluorine NMR
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	02 juill. 2024 13:44
Dernière modification:	02 juill. 2024 13:44
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15734

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