Autophagy as a master immunometabolic regulator in T-cell-Mediated protection against HIV-1 infection

Loucif, Hamza (2022). Autophagy as a master immunometabolic regulator in T-cell-Mediated protection against HIV-1 infection Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en en immunologie et virologie, 314 p.

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Résumé

Although there is no cure for HIV-1, patients can keep the infection at bay by taking a daily antiretroviral therapy (ART) regimen, consisting of the combination of several antiretroviral drugs (ARV). Unfortunately, life-long administration of ARV causes health complications profoundly affecting patient’s quality of life. This therapeutic approach also exhibits a weak restoration of major immune functions, such as HIV-specific T cell immune responses. Therefore, it is of clinical importance to find new alternatives to potentiate and optimize anti-HIV-1 T cell responses in ART patients. To do so, we studied these mechanisms through Elite Controllers (EC), a rare subset of HIV-1 infected population who controls the infection and maintains effective immune features including T cell responses without ARV intervention. The mechanism(s) responsible for this feature is/are still unknown. Autophagy is a conserved catabolic process involved in the regulation of homeostasis and energy metabolism in T cells. It was reported to be highly active in EC. In addition, it was demonstrated that T cells in EC present plastic metabolic resources to fuel their mitochondrial oxidative metabolism. Therefore, we hypothesized that autophagy provides essential carbon sources to fuel the mitochondrial oxidative metabolism, which accommodate the bioenergetic requirements for protective anti-HIV-1 T cell immunity. Using multiple experimental platforms, our first set of findings revealed that autophagy mediates effective cytotoxic anti-HIV- 1 CD8A T cells immunity in EC in comparison to ART patients following the engagement of T cell receptor. Interestingly, a significant positive correlation between the highly active autophagy and the presence of IL21-secreting CD4 T cells was observed in EC. Unlike ART patients, EC is characterized by strong production of IL21. We then established that IL21 rescue occurred due to the enhanced degradation of endogenous lipids via autophagy, referred to as lipophagy, fueling the cellular rates of mitochondrial beta-oxidation of fatty acids. Our first set of findings led us to unravel the possibility of a critical metabolic role of autophagy in protective IL21-secreting CD4 T cell in EC. Indeed, our second set of findings substantiate that autophagy-mediated proteolysis, not lipophagy, can fuel their mitochondrial respiration and ATP production through glutaminolysis to ensure optimal IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells from EC. We further revealed that autophagy was mediated via AMPK activation in IL21-secreting CD4 T cells in EC, and was rescued through AMPK-activator (AICAR) treatment in ART patients. In summary, autophagydependent metabolic reprogramming may be considered to enhance the antiviral potency of anti- HIV-1 T cells in patients under ARV.

Les traitements antirétroviraux (ART), consistant de plusieurs médicaments antirétroviraux (ARV), permettent aux patients de survivre à l’infection par le VIH-1 à long terme. Malheureusement, l'administration à vie d'ARV entraîne des complications de santé affectant profondément la qualité de vie des patients. Cette approche thérapeutique présente également une faible restauration des principales fonctions immunitaires, telles que les réponses immunitaires des lymphocytes T (LT). Par conséquent, il est d'une importance clinique de trouver de nouvelles alternatives pour optimiser les réponses LT anti-VIH-1 spécifiques chez les patients sous ART. Pour ce faire, nous avons étudié ces mécanismes via les élites contrôleurs (EC), ce sont des individus rares infectés par le VIH-1 qui contrôlent l'infection et maintiennent des caractéristiques immunitaires efficaces, notamment des réponses LT sans l’intervention d’ARV. Le(s) mécanisme(s) responsable(s) de cette fonctionnalité est/sont encore inconnu(s). L'autophagie est un processus catabolique conservé impliqué dans la régulation de l'homéostasie et du métabolisme énergétique des LT. Il a été démontré comme étant très actif chez les EC. De plus, il a été démontré que les LT des EC présentent diverses ressources métaboliques pour alimenter leur métabolisme oxydatif mitochondrial (MOM). Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que l'autophagie fournit des sources de carbone essentielles pour alimenter le MOM qui répond aux exigences bioénergétiques pour l'immunité protectrice des LT anti-VIH-1. Notre première série de résultats a révélé que l'autophagie confère une immunité efficace des LT CD8A cytotoxiques chez les EC par rapport aux patients sous ART. Il est intéressant de noter qu'une corrélation positive significative a été observée entre l'autophagie hautement active et la présence de LT CD4 sécrétant de l'interleukine 21 (IL21) chez les EC. Contrairement aux patients sous ART, les EC se caractérisent par une forte production d'IL21. Nous avons ensuite établi que le rétablissement fonctionnel via l'IL21 s'est produit en raison de la dégradation accrue des lipides endogènes via l'autophagie, appelée lipophagie, alimentant les taux cellulaires de la bêtaoxydation mitochondriale des acides gras. Notre première série de résultats nous a dirigé à élucider la possibilité d'un rôle métabolique critique de l'autophagie dans la sécrétion de l’IL21 des LT CD4. En effet, notre deuxième série de résultats confirme que la protéolyse médiée par l'autophagie via l’AMPK, est capable d'alimenter leur MOM par la glutaminolyse pour assurer une production optimale d'IL21. En résumé, une reprogrammation métabolique dépendante de l'autophagie peut être envisagée pour améliorer l’immunité des LT anti-VIH-1 chez les patients sous ART.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	van Grevenynghe, Julien
Mots-clés libres:	antiretroviral therapy; elite controllers; FAO; HIV-1; IL21; lipophagy; polyfunctionality; autophagy-mediated proteolysis; glutaminolysis; AMPK; thérapie antirétrovirale; élites contrôleurs; bêta-oxydation mitochondriale; VIH-1; lipophagie; polyfonctionnalité; protéolyse par l’autophagie; glutaminolyse
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 14:03
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:03
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15708

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