L’activation immune innée des cellules B: découverte des mécanismes et des réponses immunitaires au cours de l’infection expérimentale à L. donovani

Silva-Barrios, Sasha (2019). L’activation immune innée des cellules B: découverte des mécanismes et des réponses immunitaires au cours de l’infection expérimentale à L. donovani Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en en immunologie et virologie, 213 p.

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Résumé

Les cellules B peuvent remplir une large gamme de rôles dans la réponse immunitaire et sont des composants essentiels pour la défense de l'hôte. Cependant, dans un large spectre de maladies inflammatoires chroniques, les cellules B peuvent être nuisibles. Nonobstant, les mécanismes sous-jacents qui expliquent l'exacerbation des maladies d’une façon dépendante des cellules B ne sont pas très étudiés. La plupart des pathologies associées à une réponse délétère par des cellules B sont liées à la sécrétion d'anticorps et de cytokines (Matsushita, 2018). La Leishmaniose viscérale (LV) est une maladie inflammatoire chronique négligée dans laquelle l'activation des cellules B est préjudiciable à l'hôte et est causée par des parasites appartenant au complexe de Leishmania donovani. L'hypergammaglobulinémie, caractéristique de la LV, résulte de l'activation polyclonale des cellules B, est une caractéristique commune à plusieurs pathologies. À ce jour, il n’existe aucun traitement efficace ni prophylaxie immunitaire contre la LV (Silva-Barrios et al., 2018). Par conséquent, des mécanismes élucidant menant à l'activation des cellules B polyclonales pourraient contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques contre la LV et à un large éventail de pathologies chroniques dans lesquelles l'hypergammaglobulinémie est une caractéristique principale.

Dans le modèle murin de LV, les souris déficientes en cellules B sont très résistantes à l'infection par L. donovani (Smelt et al., 2000). Bien que ce fait soit connu depuis de nombreuses années, les recherches sur le rôle et la fonction des cellules B restent très limitées. Les parasites Leishmania affectent les réponses des cellules B principalement en induisant l'activation polyclonal des cellules B conduisant à l’hypergammaglobulinémie et à la production de cytokines immunomodulatrices. Bien que la recherche dans ce domaine soit limitée, un intérêt croissant est apparu au cours des dernières années (Silva-Barrios et al., 2018). Cependant, de nombreuses questions restent à résoudre. À cet égard, notre laboratoire a précédemment démontré que l'activation des cellules B par L. donovani entraînait la production d'IL-10, impliquée dans l'inhibition partielle des réponses protectrices de Th1, favorisant l'exacerbation de la maladie. La sécrétion d'IL-10 peut résulter de l'activation de plusieurs voies de signalisation dans les cellules B. Dans le modèle murin de LV, la production d’IL-10 par des cellules B implique la signalisation à travers la voie de MyD88, une protéine adaptatrice de presque tous les TLR (Bankoti et al., 2012). Cependant, au cours de ces premières étapes de reconnaissance, les voies déclenchées en amont de MyD88 par L. donovani sont encore inconnues. De plus, une production des anticorps de faible affinité contre Leishmania caractérise l'hypergammaglobulinémie dans la LV (Silva-Barrios et al., 2018). L’hypergammaglobulinémie favorise la progression de la maladie et l’établissement d’un stade inflammatoire chronique. Cependant, les connaissances sur les effets néfastes des anticorps sur la LV ne sont pas exhaustives.

Par conséquent, ce projet de thèse vise à identifier les mécanismes d’activation qui entraînent une réponse des cellules B délétère et les conséquences immunitaires résultant a cette activation dans un modèle inflammatoire chronique dans lequel les cellules B sont nuisibles, étant la LV un modèle idéal pour atteindre cet objectif. L'intérêt principal était de caractériser la contribution des réponses immunitaires médiées par les cellules B au cours de la LV expérimentale et d'identifier les voies de signalisation qui conduisent à l'activation des cellules B et favorisent l'hypergammaglobulinémie.

La présente étude donne de nouvelles informations sur le rôle délétère des cellules B dans un modèle sous-jacent infectieux chronique qui favorise l'activation des cellules B et contribue à la progression de la maladie. Nous fournissons des preuves de la nécessité d'activer les cellules B innées pendant la LV afin de favoriser l'exacerbation de la maladie. En effet, le déclenchement par les cellules B des voies innées impliquant de TLR endosomaux et IFN-I conduit à la sécrétion de cytokines et à l’hypergammaglobulinémie. En outre, nous déterminons que L. donovani, en déclenchant une activation immunitaire innée sur les cellules B, peut augmenter l’expression de plusieurs cytokines telles que l’IL-10, qui supprime les réponses Th1 et, de manière remarquable, l’IFN-I, qui augment l’expression de TLR endosomaux, la sécrétion de cytokines et l’hypergammaglobulinémie. En outre, dans le cadre de l’infection expérimentale à L. donovani, nous démontrons que l'hypergammaglobulinémie favorise l'établissement d'un microenvironnement inflammatoire aux stades chroniques de l'infection, qui contribue au succès du parasite chez l'hôte. Nous avons montré que l'hypergammaglobulinémie induit un microenvironnement de cytokines qui favorise les réponses Tr1 suppressives et supprime la différenciation des cellules Th1 au cours de l'infection. Dans la LV et plusieurs pathologies chroniques, l'hypergammaglobulinémie est impliquée dans la médiation de l'inflammation et favorise l'exacerbation de la maladie. Les mécanismes impliquant l'activation innée des cellules B représentent une caractéristique commune au-delà de différents types de maladies chroniques, notamment les maladies auto-immunes. L'activation immunitaire innée médié par l'activation de l'axe TLR-IFNAR, qui armement à la production d'anticorps, est un mécanisme commun qui reste commun parmi des maladies inflammatoires chroniques. Des études ultérieures visant à comprendre comment les anticorps modulent le microenvironnement inflammatoire pourraient aider à clarifier la biologie de ces caractéristiques communes et à donner un nouvel aperçu qui pourrait favoriser le développement de futures stratégies thérapeutiques.

B cells can accomplish a wide range of immunological roles and are critical components for host defense. However, in a broad spectrum of chronic inflammatory diseases can B cells detrimental. However, the underlying mechanisms that account for B cell-dependent disease exacerbation are poorly understood. Most of the pathologies associated with a detrimental B cell response are related to antibodies and cytokines secretion (Matsushita, 2018). Visceral Leishmaniasis (VL) is a chronic inflammatory neglected disease, where B cell activation results prejudicial to the host. VL is caused by parasites belonging to the Leishmania donovani complex. Hypergammaglobulinemia, a hallmark of VL, results from polyclonal B cell activation, a common feature among several infections. To date, there are no effective treatments or immune prophylaxis available against VL (Silva-Barrios et al., 2018). Therefore, elucidating mechanisms that lead to polyclonal B cell activation might contribute to the development of novel therapeutic approaches against VL and a wide range of chronic diseases where hypergammaglobulinemia is a hallmark.

In experimental VL, B cell-deficient mice are highly resistant to L. donovani infection (Smelt et al., 2000). Although this fact has been known for many years, research on the role and function of B cells remains very limited. Leishmania parasites affect B cell responses mostly by inducing polyclonal B cell activation, which leads to hypergammaglobulinemia, and by the production of immunomodulatory cytokines. Although research in this field is limited, increasing interest has arisen during the past years (Silva-Barrios et al., 2018). However, many questions remain to be addressed. In this regard, our laboratory has previously demonstrated that B cell activation by L. donovani results in IL-10 production, which is involved in partial inhibition of protective Th1 responses, promoting disease exacerbation. IL-10 secretion can result from the activation of several singling pathways in B cells. In experimental VL, B cell-derived IL-10 requires Myd88 signalling, the adaptor molecule of almost all TLRs (Bankoti et al., 2012). However, the pathways that are triggered upstream of MyD88 by L. donovani are still unknown. Another feature that characterizes hypergammaglobulinemia in VL is the production of low-affinity antibodies against Leishmania (Silva-Barrios et al., 2018). The role of these antibodies in favouring disease progression and the establishment of a chronic infection as well as the mechanisms underlying their enhanced production remains an open question.

In consequence, this thesis project aims to identify activation mechanisms that lead to impaired B cell responses and the immune consequences that result from deleterious B cell activation in a chronic inflammatory model where B cells are detrimental, namely VL. Particularly, this project aims to characterize the contribution of B cell-mediated immune responses during experimental VL and identify pathways that lead to B cell activation and promote hypergammaglobulinemia.

The current study provides new insights into the disease-exacerbating role of B cells during a chronic parasitic infection, uncovering mechanisms that promotes B cell activation and contribute to disease progression. We provide evidence for the requirement of innate B cell activation during VL to promote disease exacerbation. Indeed, B cell triggering of innate pathways involving endosomal TLRs and IFN-I leads to cytokine secretion and hypergammaglobulinemia. Also, we determine that L. donovani by triggering innate immune activation of B cells can enhance the expression of several cytokines, such as IL-10 which suppresses Th1 responses and IFN-I, which enhances TLR expression, cytokine secretion and hypergammaglobulinemia. In addition, we demonstrate that hypergammaglobulinemia supports the establishment of an inflammatory microenvironment at chronic stages of the infection that favours parasite growth. We have shown that hypergammaglobulinemia promotes suppressive Tr1 responses, and inhibits protective Th1 cells. Similarly, to other chronic diseases, hypergammaglobulinemia is involved in mediating inflammation and promoting disease exacerbation during VL. Innate B cell activation, mediated by the TLR-IFNAR axis and leading to antibody production, also occurs in various autoimmune disease. Further studies are required to understand how antibodies modulate the inflammatory microenvironment and could provide new insight for the development of future treatment strategies.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Stäger, Simona
Mots-clés libres:	L’hypergammaglobulinémie; cellules B; activation polyclonal; activation innée; IFN-I; TLR; infection chronique; hypergammaglobulinemia; B cells; polyclonal B cell activation; innate activation; chronic infection
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	08 janv. 2024 20:10
Dernière modification:	08 janv. 2024 20:10
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/13968

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