Lanthanide doped nanoparticles engineered for cancer theranostics.

Wang, Miao (2021). Lanthanide doped nanoparticles engineered for cancer theranostics. Thèse. Doctorat en sciences de l'énergie et des matériaux, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, 227 p.

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Résumé

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Les nanodispositifs théranostiques jouent un rôle essentiel dans le traitement du cancer de par leur capacité à permettre le suivi temps réel de l’évolution de la maladie lors de traitements par thérapie photodynamique (PDT) et thérapie photothermique (PTT). Les nanoparticules dopées aux lanthanides (LnNPs) sont des matériaux émergents prometteurs pour des applications nanothéranostiques grâce à leur remarquable propriété de photoluminescence par conversion ascendante (UC, pour upconversion) ou descendante (DS, pour downshifting). En dépit des progrès récents, la transposition de ces nanoparticules théranostiques, du laboratoire au chevet des patients, est toujours entravée par des obstacles majeurs. Dans cette thèse, nous traitons du développement de nanocapsules théranostiques (optimisation de la synthèse, modification de la surface des LnPs) dédiées à l’application en PDT et PTT assistées par imagerie et opérées par proche infrarouge (NIR, pour near infrared). Dans la Partie I, nous proposons une stratégie de thermolyse en une étape pour la synthèse de nanoparticules de β-NaGdF4 dopées à Er3+ et Yb3+, à propriété de conversion ascendante (UCNPs), de morphologie et dispersité contrôlées. Nous avons établi que le choix de la température, lors de l’étape d’injection à chaud, était crucial pour le contrôle de la forme et de la taille des nanocristaux de β-NaGdF4 en formation. Grâce à cette subtilité, nous avons rapporté pour la toute première fois la synthèse directe de nanobâtonnets de β-NaGdF4. L’étude poussée des mécanismes mis en jeu révèle que des températures distinctes s’accompagnent de concentrations différentes en condition sursaturée. Ceci influence sensiblement les processus de germination et de croissance de la phase α, ainsi que le mûrissement d’Ostwald ayant lieu lors de la transition de phase α → β. Le contrôle de la morphologie s’avère important pour la maîtrise de l’UC et du contraste négatif en imagerie par résonance magnétique (IRM). Nous avons établi d’une part que l’intensité d’UC sous excitation à 980 nm diminuait avec l’augmentation du rapport aire-volume des UCNPs, et d’autre part qu’un rapport de forme proche de 1 maximisait le rapport des intensités verte-rouge émises. L’amélioration du contraste négatif en IRM pondéré en T2 s’accroît avec la taille des LnNPs, à l’exception des nanobâtonnets qui démontrent les meilleurs performances malgré leur taille inférieure à celle des nanoplaques. Dans la Partie II, nous co-encapsulons des nanoparticules de β-NaGdF4 avec de la phtalocyanine de zinc (ZnPc, une molécule utilisée en PDT), au sein d’un même nanodispositif théranostique pouvant servir à la fois en IRM et en PDT opérée par NIR. La modification de la surface est une étape nécessaire pour rendre les UCNPs et agents thérapeutiques dispersables dans l’eau et donc adaptés aux applications in vivo. Nous avons développé une stratégie inédite d’encapsulation « tout-en-un », en milieu aqueux quasi neutre. Les UCNPs et la ZnPc sont initialement confinées au sein de micelles de poly(éthylène glycol)- b-poly(propylène glycol)-b-poly(éthylène glycol), un copolymère triblocs de formule PEG106- PPG70-PEG106. Le scellage en lui-même est réalisé par formation d’une coquille de silice à l’interface décrite par les blocs de PPG et de PEG. Les nanocapsules de silice structurées par micelles polymériques (NCs) dispose d’un rayon hydrodynamique de 85 nm, d’un indice de polydispersité de 0.1 et d’une excellente stabilité colloïdale. De plus, la faible distance entre les charges co-encapsulées favorise les transferts d’énergie. Lorsqu’utilisées in vitro, les NCs font preuve d’une biocompatibilité adéquate, d’un contraste T2 amélioré, et d’une efficacité exemplaire dans l’éradication des cellules cancéreuses BT474 sous irradiation NIR. Dans la Section 2, nous appliquons une stratégie similaire pour l’encapsulation de la doxorubicine (DOX, une molécule chimiothérapeutique), mais en en fonctionnalisant cette fois la surface des NCs avec un agent de pénétration de l’enveloppe nucléaire (le peptide TAT) permettant l’administration active de principe actif dans des cellules cancéreuses. L’agrégation de la DOX au sein des NCs est évitée grâce à l’incorporation de triméthoxy(2-phényléthyl)silane (TMPES). Par cette stratégie, la DOX est administrée plus efficacement, car accumulée dans les noyaux cellulaires, comme démontré par imagerie de fluorescence et l’inhibition accrue de cellules cancéreuses habituellement résistantes à la DOX. Enfin dans la Partie III, nous étendons l’usage des NCs théranostiques à la PTT opérée par NIR. Nous co-encapsulons à cet effet des nanoparticules de LiLuF4 :Nd3+@LiLuF4 à propriété de conversion descendante (DSNPs) et un « radiateur optique », le diimide N,N’- dicyclohexylaminopérylène-3,4,9,10-tétracarboxylique (sPDI). Les DSNPs, synthétisés par deux couches successives par thermolyse, jouent le rôle de nanothermomètres ratiométriques pour la mesure non-invasive de la température locale. Le dégagement de chaleur causé par sPDI peut ainsi être quantifié en temps réel et contrôlé pendant la thérapie. Les deux charges peuvent être excitées à 793 nm, dans la première fenêtre biologique, tandis que le nanothermomètre émet à 1060 nm, dans la seconde fenêtre biologique. De plus, le réseau hôte de LiLuF4 constitue un émetteur efficace utilisé en tomodensitométrie des cellules MCF-7 du cancer du sein. Ces nanocapsules théranostiques sont photothermiquement stables et produisent un effet photothermique intense à l’encontre des cellules cancéreuses.

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Theranostic nanoplatforms play an essential role in cancer treatment as it is able to report on the status of the disease in real-time during treatments such as photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT). Lanthanide doped nanoparticles (LnNPs) have emerged as a promising material for use in nanotheranostics due to their remarkable upconversion (UC) or downshifting (DS) photo luminescence (PL) capabilities. Despite the recent advances, many obstacles still need to be overcome in order to translate these nanotheranostic NPs from “bench” to “bedside”. In this thesis, we mainly focus on the development of theranostic nanocapsules through optimizing the synthesis and surface modification strategies of LnNPs for use in image-guided NIR-regulated PDT and PTT. In Part I, we report a one-step thermolysis approach for the morphology-controlled synthesis of monodispersed, uniform β-NaGdF4 upconversion nanoparticles (UCNPs) doped with Er3+ and Yb3+ ions. We found that the modulation of temperature during the hot-injection step was an effective approach to control the size and shape of β-NaGdF4 nanocrystals formed, and we used it to achieve the direct synthesis of β-NaGdF4 nanorods, which has not been previously reported in literature. Further investigation into the mechanism revealed that different temperatures resulted in different supersaturation concentration, which changes the nucleation and growth of α-phase NPs, subsequently affecting the Ostwald ripening mode during the α→ β phase transition. Careful control of the morphology is important because it affects both UC PL intensity and negative contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI). We found that the UC PL intensity upon 980 nm NIR irradiation decreases with increasing surface-to-volume ratio of the UCNPs and a higher ratio of green to red emission was observed when the aspect ratio was close to 1. The negative contrast enhancement on T2–weighted MRI increases with increasing size with the exception of nanorods that has the best performance as T2 contrast agents despite being smaller compared to the nanoplates. In Part II, we co-encapsulated the above synthesized β-NaGdF4 UCNPs and a PDT drug, Zinc phthalocyanine (ZnPc), into a single theranostic nanocapsule that carried both MRI and NIR regulated PDT functionalities. Surface modification is a critical step to convert hydrophobic UCNPs and therapeutic agents into a water dispersible formulation for in vivo applications. We established an original one-pot encapsulation approach, with straightforward steps in near neutral pH aqueous environment. Both UCNPs and ZnPc are first co-encapsulated in triblock copolymer (Ethylene oxide)106(Propylene oxide)70(Ethylene oxide)106 (PEO-PPO-PEO) micelles. Thereafter, a silica shell is grown between the PPO and PEO interface to increase its chemical and mechanical stability. The resultant polymeric micelle/silica nanocapsules (NCs) have an average hydrodynamic size of 85 nm, low polydispersity index of 0.1 and excellent colloidal stability. In addition, the close distance between the two co-encapsulated payloads allows for efficient energy transfer. In vitro, it demonstrates good biocompatibility, T2 contrast enhancement and eradication of BT474 breast cancer cells following NIR irradiation. In Section 2 of the same part, we employed the same strategy to encapsulate chemotherapy drug doxorubicin (DOX), and conjugated nuclear targeted agents (TAT peptides) onto the NCs surface for active drug delivery into cancer cells. In addition, we prevented the aggregation of DOX molecules inside NCs with the addition of trimethoxy (2-phenylethyl) silane (TMPES). With this delivery system, DOX is more efficiently delivered and accumulated in the nucleus, as demonstrated by enhanced fluorescence imaging and improved DOX resistant cancer cell growth inhibition. Finally in Part III, we extended the one-pot encapsulation strategy to develop a theranostic NC for NIR-regulated PTT. We co-encapsulated LiLuF4:Nd3+ @LiLuF4 downshifting NPs (DSNPs) and an optical heater, dicyclohexylamino substituted perylene diimide (sPDI) into the NCs. The Nd3+ -doped DSNPs, synthesized via a two-step multilayer thermolysis, serves as a ratiometric nanothermometer for contactless detection of temperature, so that the heating caused by sPDI could be monitored in real-time and controlled during therapy. Both materials can be excited at 793 nm, in the first BWs, while the nanothermometer emission (1060 nm) is located within the second BWs. Moreover, the LiLuF4 host matrix functions as an effective probe for computer tomography (CT) imaging as demonstrated by CT imaging of MCF-7 breast cancer cells. This theranostic NCs also demonstrate high photothermal-stability and strong PTT effects against cancer cells.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Vetrone, Fiorenzo
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Rosei, Federico
Mots-clés libres:	théronostic; nanocapsules; nanoparticules dopées aux lanthanides; thermolyse; proche infrarouge; upcoversion; nanothermométrie; thérapie photodynamique; thérapie photothermique; theronostic; nanocapsules; lanthanide-doped nanoparticles; thermolysis; near-infrared; upcoversion; nanothermometry; photodynamic therapy; photothermal therap
Centre:	Centre Énergie Matériaux Télécommunications
Date de dépôt:	19 nov. 2021 14:36
Dernière modification:	16 août 2022 04:00
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/12075

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