Mécanismes de la résistance au diabète autoimmun induite par le granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF).

S. Gaudreau, M. Ménard et A. Amrani.

Programme d'Immunologie, Faculté de médecine, Université de Sherbrooke

L'induction et le maintien de la tolérance des lymphocytes T spécifiques de l'antigène au niveau périphérique sont essentiels dans la prévention des maladies autoimmunes. Les cellules dendritiques (DCs) jouent un rôle central dans l'initiation et la régulation de la réponse lymphocytaire. L'état de maturation des DCs influence la réponse immune, vers l'activation (immunité) ou vers la tolérance. Les DCs matures (mDCs) induisent la réponse des lymphocytes T effecteurs, alors que les DCs immatures (iDCs) induisent la tolérance des lymphocytes T périphériques. La différenciation et l'activation des DCs sont modulées principalement par le GM-CSF. Le rôle pro-inflammatoire de cette cytokine est bien établi dans plusieurs modèles de maladies autoimmunes, mais son rôle physiologique dans la pathologie du diabète de type 1 (DTl) est inconnu. Le DT1résulte d'une réponse auto immune complexe dirigée contre les cellules beta du pancréas qui implique les lymphocytes T CD4+, CD8+ ainsi que les macrophages et les DCs. Nous avons étudié l'effet du GM-CSF sur le développement du DTl chez la souris non obese diabetic (NOD) et cherche/ à déterminer les mécanismes cellulaire et moléculaire impliqués. Nous avons observé que l'administration du GM-CSF aux souris NOD protège contre l'inflammation des îlots (l'insulite) et le diabète. Les analyses phénotypiques et fonctionnelles des lymphocytes T CD4+ et CD8+ ont montré que cette résistance au diabète induite par le GM-CSF n'est pas liée à un développement anormal des lymphocytes T périphériques. Nous avons également constaté une augmentation du nombre de cellules dendritiques spléniques ayant un phénotype immature (B7-1^low, B7-2^low, MHCII^low). Ces dernières ont une capacité à induire une réponse antigénique spécifique réduite comparativement aux DCs issues des souris contrôles traitées avec du PBS. De plus, les DCs de souris traitées au GM-CSF sont résistantes à la maturation induite par stimulation au LPS, comparativement aux DCs de souris contrôles traitées au PBS. Ces résultats suggèrent que le maintien des DCs dans un stade immature chez les souris traitées au GM-CSF induit la tolérance des lymphocytes T périphériques autoréactifs impliqués dans le développement du diabète autoimmun.

Projet financé en partie par une subvention du Banting Research Foundation