Implication des MAP kinases et du NF-kB dans la production de chémokines chez le neutrophile humain.

Thornin Ear, A. Cloutier, P.P. McDonald.

Programme d'Immunologie et Service de pneumologie, Univ. Sherbrooke.

Les neutrophiles constituent une première ligne de défense contre les micro-organismes. Suite à une stimulation appropriée, ceux-ci produisent plusieurs cytokines et chémokines jouant un rôle-clé dans la réponse inflammatoire. La plupart de ces médiateurs inflammatoires sont encodés par des gènes précoces, qui sont généralement sous contrôle transcriptionnel. Dans ce contexte, les facteurs de transcription jouent un rôle proéminent, et à son tour, l'activation de ces facteurs est régulée par diverses protéines kinases et leurs cascades de signalisation. Or, bien que ces diverses composantes soient expriméees et activables chez le neutrophile, un lien avec la production de chémokines inflammatoires reste à établir. Nous avons constaté que l'inhibition du facteur de transcription NF-kB chez ces cellules diminue de facon significative l'expression génique et la sécrétion de diverses chémokines (IL-S, Mip-la/b, IP-10) induites par des stimuli tels que LPS, TNF ou tMLP. De façon semblable, l'inhibition de certaines cascades de signalisation MAP kinase (les voies p38 MAPK et ERK, mais pas la voie JNK) atténue l' expression et/ou la sécrétion des diverses chémokines chez le neutrophile en réponse au LPS ou au TNF. Un lien potentiel (cross-talk) entre les voies p3S MAPK et ERK, d'une part, et l'activation transcriptionelle via le NF-kB, d'autre part, a aussi été exploré. Cependant, l'inhibition des voies MAP kinase n'a eu aucun effet sur l'activation du NF-kB, et inversement, l'activation de la p38 MAPK et de ERK1/2 (i.e. mobilisation nucléaire et apparition de la forme phosphorylée) n'a pas été affectée par l'inhibition du NF-kB. Dans leur ensemble, ces observations démontrent l'importance des voies MAP kinase et du NF-kB dans la génération inductible de chémokines chez le neutrophile. La p38 MAPK en particulier participe à l'induction transcriptionnelle, sans pour autant affecter la liaison du NF-kB à l'ADN ou son accumulation au noyau.

Subventionné par les IRSC.