Le potentiel de la chimie en parallèle sur support solide dans la synthèse de dérivés stéroïdiens comme antileucémiques potentiels

Roy J, DeRoy P et Poirier D

Centre de recherche en endocrinologie moléculaire et oncologique, CHUQ-Pavillon CHUL et Université Laval

Des études préliminaires ont identifié un nouvel agent antileucémique, le HY (1), un composé constitué d'un squelette 5a-androstane et d'un noyau N-méthylpipérazine situé en position 2b. Cet aminostéroïde induirait la différenciation et l'inhibition des cellules leucémiques HL-60. Afin d'optimiser son activité, nous avons préparé 3 librairies (130 produits) de composés analogues au HY en utilisant la chimie en parallèle sur support solide. Cette méthodologie est très importante puisqu'elle permet de générer un plus grand nombre de produits en moins de temps que la chimie classique. À partir de la dihydrotestostérone, une séquence de 6 étapes a conduit à un intermédiaire époxide-2,3, lequel a été sélectivement ouvert par la pipérazine pour donner, après l'ajout d'un groupement protecteur (N-Fmoc), le diol désiré. Ce diol étant lié à la résine PS-DES (composé 2), la synthèse en parallèle commence avec le clivage du groupement Fmoc suivie par l'introduction de 2 ou 3 niveaux de diversité représenté par des acides aminés (R) et des acides carboxyliques (R') (composés 3 et 4). Finalement, après le clivage acide des résines, nous avons obtenu 3 librairies de composés avec des rendements et puretés acceptables. L'effet cytotoxique des 130 aminostéroïdes a ensuite été vérifié à 1 et 10 mM en mesurant l'inhibition du taux de croissance des cellules HL-60 (leucémie myéloïde aiguë humaine) par un test colorimétrique à l'aide du MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium). Plusieurs composés ont une activité cytotoxique plus élevée que celle du HY. Les composés les plus actifs, ceux qui ont une proline et un acide carboxylique hydrophobe comme éléments de diversité, ont inhibé jusqu'à 60% de la croissance cellulaire à 10 mM. Avec ces résultats préliminaires, la synthèse en parallèle sur support solide nous permettra d'optimiser l'activité de nos produits en préparant une série de librairies additionnelles (~5) ayant 2 niveaux de diversités (5 acides aminés x 10 acides carboxyliques). Les détails de la synthèse chimique et de l'évaluation biologique de ces aminostéroïdes seront présentés ainsi que le design des librairies futures.