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Conception de ligands biaisés neuroprotecteurs dérivés du PACAP pour le traitement de la maladie de Parkinson

Poujol de Molliens, Mathilde; Létourneau, Myriam; Hébert, Terry; Fournier, Alain; Chatenet, David . Conception de ligands biaisés neuroprotecteurs dérivés du PACAP pour le traitement de la maladie de Parkinson In: Congrès Armand-Frappier 2017 (10e édition), 9-11 novembre 2017, Orford (Québec).

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Résumé

Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) a montré des effets neuroprotecteurs dans plusieurs modèles in vitro et in vivo de maladies neurodégénératives et ce, suite à l’activation du récepteur PAC1 (PAC1R), un récepteur couplé aux protéines G (RCPG). Ces puissants effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires en font une cible prometteuse pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin traiter les désordres neurologiques. À ce jour, l’un des problèmes majeurs reliés aux maladies neurodégénératives est associé avec la désensibilisation à long terme des RCPGs ciblés. Ce phénomène est généralement associé au recrutement des β-arrestines. Les RCPGs peuvent induire une multitude de signaux intracellulaires et certains ligands peuvent sélectivement activer une ou plusieurs voies de signalisation. Le PACAP existe sous deux isoformes de 27 et 38 acides aminés. Il a notamment été montré que le PACAP38 active principalement la voie de l’AMPc alors que le PACAP27 active préférentiellement la voie des IP3, suggérant une sélectivité fonctionnelle au niveau du PAC1R. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que nous pourrions mettre à profit les différences signalétiques des deux isoformes du PACAP pour développer des ligands n’activant pas les β-arrestines . Pour cela, nous avons développé une librairie d’analogues qui ont été évalué sur leur capacité à stimuler Gq, Gs et β-arrestine1/2. Les résultats obtenus montrent que les modifications apportées à la séquence du PACAP38 impactent de manière importante l’activation des voies de signalisation étudiées, comparativement aux ligands de 27 acides aminés. Aussi, certains analogues comme [Bip6]PACAP27/38, [Ala7]PACAP38, [Ala22]PACAP38 activent fortement les β-arrestines. Ces résultats laissent suggérer l’importance du domaine 28-38 du PACAP et nous permettent d’identifier des éléments clés responsables de la neuroprotection et du recrutement des β-arrestines. À la lumière de ces résultats, l’introduction de nouvelles modifications dans la séquence du PACAP38 apparaît comme une voie prometteuse pour développer des ligands biaisés de PAC1R.

Type de document: Document issu d'une conférence ou d'un atelier
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 18 mars 2019 18:32
Dernière modification: 18 mars 2019 18:32
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7956

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