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Modulation de la résistance multiple aux drogues chimiothérapeutiques (MOR) par le polymène de POL yoxyéthylènhe.

Venne, Annie (1996). Modulation de la résistance multiple aux drogues chimiothérapeutiques (MOR) par le polymène de POL yoxyéthylènhe. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en virologie et immunologie, 120 p.

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Résumé

L'émergence d'une résistance multiple aux agents chimiothérapeutiques constitue un problème majeur lors du traitement d'un cancer. Plusieurs changements physiologiques et biochimiques, de même que plusieurs gènes, semblent être impliqués dans le développement de cette résistance. Toutefois c'est le gène mdr1 codant pour une glycoprotéine de membrane, la P-gp, qui a suscité le plus d'intérêt au cours de la dernière décénnie. la P-gp, agirait en expulsant activement les agents cytotoxiques hors de la cellule. Beaucoup d'efforts sont investis dans le développement d'agents chimiosensibilisants pouvant renverser le phénotype de multirésistance.

Notre travail avait pour but d'étudier in vitro, le potentiel chimiosensibilisant d'un polymère de poly-oxyéthylène et de poly-oxypropylène (POP-POE-POP), chez des cellules multirésistantes de différentes origines surexprimant la P-gp. Ce polymère consitue un surfactant inerte et peu toxique, formant des micelles en solution, et pouvant solubiliser et de concentrer les agents cytotoxiques.

Dans un premier temps, les tests de cytotoxicité ont montré que le polymère cause une hypersensibilisation à la doxorubicine chez les cellules multirésistantes humaines, MCF-7/adr, et de hamster, CHRCS. les cellules MCF-7/adr et CHRCS ont subi une augmentation de leur sensibilité de l'ordre de 700 et 290 fois respectivement. La sensibilité des cellules parentales MCF-7 et Aux-81 à la doxorubicine n'a été que très peu affectée par la polymère.

Afin de comprendre comment le polymère excerce son effet hypersensibilisant, nous avons étudié le transport transmembranaire de la doxorubicine et de la rhodamine123 par la cytofluorométrie. Il semble que plusieurs facteurs pourraient expliquer l'hypersensibilisation des cellules MOR, causée par le polymère. Premièrement, le polymère cause une augmentation importante de l'accumulation intracellulaire de la doxorubicine et de la rhodamine123. Cette augmentation pourrait elle-même s'expliquer par une augmentation de la cinétique d'influx intracellulaire. Deuxièment, l'étude de l'afflux de rhodamine123 indique que le polymère inhibe la P-gp, mais de façon moins efficace que la vérapamil, un inhibiteur direct de la P-gp. De plus, il semble que l'inhibition de la P-gp par le polymère se fasse du côté externe de la membrane cytoplasmique. Enfin, nous avons visualisé la distribution intracellulaire de la doxorubicine par microscopie à fluorescence. Nous avons constaté que contrairement à la doxorubicine seule, la formulation Dox/L61 ne subit aucune séquestration dans des vésicules cytoplasmiques.

L'étude de l'efficacité du polymère en fonction de sa structure nous a révélé l'importance de la balance hydrophobique et hydrophilique dans la médiation de cette hypersensibilisation. Il semble que seul les polymères hydrophobes à plus de 50%, soient efficaces pour chimiosensibiliser les cellules MOR et augmenter l'accumulation intracellulaire de la doxorubicine. De plus, l'étude sur l'efficacité du polymère en fonction de sa concentration suggère que les unimères sont responsables de l'effet chimiosensibilisant in vitro .

En conclusions, nos résultats suggèrent que l'hypersensibilisation des cellules multirésistantes à la doxorubicine serait causée par une augmentation de l'accumulation intracellulaire et par un changement dans la distribution intracellulaire de la doxorubicine. Il semblerait que les membranes cellulaires soient les principales cibles du polymère. Toutefois, la nature exacte de l'interaction entre les membranes et le polymère, ainsi que celle entre la P-gp et le polymère nous échappe toujours. Ces interactions devrons faire l'objet d'une étude plus approfondie.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Mandeville, Rosemonde
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 25 oct. 2017 15:14
Dernière modification: 25 oct. 2017 15:14
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/6308

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