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Développement de modulateur allostériques intracellulaire de récepteur PAC1

Poujol de Molliens, Mathilde; Létourneau, Myriam; Hébert, Terence E; Fournier, Alain; Chatenet, David . Développement de modulateur allostériques intracellulaire de récepteur PAC1 In: 1ère journée scientifique de l'axe pharmacologie et toxicologie, 28 octobre 2016, INRS - Institut Armad-Frapper, Laval, Qc, Canada.

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Résumé

Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide est capable d’induire une neuroprotection in vitro, mais également in vivo suite à l’activation de PAC1, un récepteur couplé aux protéines G (RCPG). Ce dernier représente donc une cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives. Cependant, ce peptide peut se lier à deux autres RCPG, VPAC1 et VPAC2,entraînant des effets indésirables. La transmission du signal au niveau intracellulaire est directement associée à des changements structuraux opérés au niveau des boucles intracellulaires d’un RCPG donné. Ainsi, nous supposons que des peptides dérivés des boucles intracellulaires de PAC1 pourraient initier, à elles seules, diverses cascades de signalisation par une reconnaissance spécifique et sélective du PAC1 et une modulation conformationelle de celui-ci. Trois molécules, dérivées des trois boucles intracellulaires de PAC1, ont été synthétisées puis évaluées pour leur capacité à promouvoir la survie cellulaire dans un modèle cellulaire parkinsonien. Par la suite, ces différents composés ont été évalués pour leur habileté à stimuler ou non diverses voies de signalisation associées à PAC1. Nos résultats démontrent que ces trois molécules sont capables d’assurer la survie cellulaire, et ce en absence du ligand endogène, bien qu’elles n’activent pas la phosphorylation de ERK1/2, la production d’AMPc ou encore de calcium. D’autres voies de signalisation sont à l’étude afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à cette neuroprotection. La découverte de pepducines activant sélectivement PAC1 pourrait représenter une avancée importante dans l’étude des mécanismes cellulaires sous-jacents aux maladies neurodégénératives.

Type de document: (NON SPÉCIFIÉ)
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 29 juin 2017 05:39
Dernière modification: 29 juin 2017 05:39
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/5630

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