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Étude de divers mécanismes de protection par des composés phénoliques contre la neurotoxicité du peptide b-amyloïde : analyse du rôle du facteur de transcription nucléaire kB

Longpré, Fanny (2006). Étude de divers mécanismes de protection par des composés phénoliques contre la neurotoxicité du peptide b-amyloïde : analyse du rôle du facteur de transcription nucléaire kB Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 115 p.

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Résumé

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La diète méditerranéenne ainsi que certains extraits naturels pourraient être bénéfiques dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. Le cerveau des patients atteints de cette maladie est caractérisé par l'accumulation du peptide -amyloïde et l'activation du facteur de transcription nucléaire KB (NF-lCB) a été observée sur des tissus cérébraux en post mortem. Lorsqu'il est activé, le NF-KB se fixe à une séquence spécifique de l'ADN présente sur le promoteur de certains gènes (la séquence lCB) et peut entraîner la transcription de ceux-ci. Cette séquence se retrouve sur le promoteur du gène du peptide précurseur de l'amyloïde (PPA). Toxique sous sa forme fibrillaire, le peptide -amyloïde induit un stress oxydant et l'apoptose neuronale. Nous nous sommes intéressés à l'effet de l'extrait standardisé de Ginkgo bi/oba EGb 761 et de ses sous­ fractions, les flavouoïdes (CP205) et ginkgolide B (BN52021), sur la fibrillation du peptide -amyloïde. Nous avons également étudié le potentiel et les mécanismes neuroprotecteurs du tyrosol et de l'OH-tyrosol, deux composés phénoliques de l'huile d'olive, contre la toxicité du peptide -amyloïde. L'effet de ces antioxidants sur l'activité du NF-KB dans la protection contre le peptide -amyloïde ainsi que l'implication de ce facteur de transcription dans la synthèse du peptide -amyloïde ont été étudié. Les cellules Neuro-2a, des neuroblastes provenant de tumeurs cérébrales de souris, a été choisi comme modèle cellulaire. Par microscopie électronique, nous avons observé que les flavonoïdes (CP205), contrairement au ginkgolide B (BN52021), sont impliqués dans l'inhibition de la fibrillation du peptide -amyloïde fragment 1-40 par EGb 761 in vitro. La co-incubation des cellules N2a avec le tyrosol ou l'OH-tyrosol protège de la toxicité induite par le peptide -amyloïde fragment 25-35, ce qui a été constaté par la mesure de l'activité mitochondriale et de l'intégrité de la membrane cytoplasmique (test de survie cellulaire XTT et test de cytotoxicité basé sur l'activité de la lactate déshydrogénase, respectivement). L'OH-tyrosol protège de la toxicité du H 202, un médiateur de la toxicité du peptide -amyloïde, suggérant que ce composé protège de la toxicité de ce peptide par un mécanisme antioxydant. La modulation du NF-KB par ces composés phénoliques dans la protection contre la toxicité du peptide -amyloïde a été étudiée par immunobuvardage. L'EGb 761 diminue l'activité du NF-KB alors que l'OH-tyrosol l'augmente et que le tyrosol n'a pas d'effet. Ces résultats confirment que la régulation du NF-KB dépend du stimulus et que l'activation autant que l'inhibition peuvent être associées à la protection des cellules neuronales contre un même agent toxique. L'implication du NF-KB dans la synthèse du peptide -amyloïde a été étudiée par la détection de ce peptide toxique, par ELISA, dans les structures cérébrales de souris p50 -/-. p50 est une sous-unité du NF-KB qui se fixe à la séquence 1CB de l'ADN. La concentration du peptide -amyloïde fragment 1-42 est significativement plus élevé dans le cortex temporal des souris p50 -/­- comparativement aux souris sauvages. La concentration du peptide -amyloïde fragment 1-40 est significativement plus élevée dans le striatum, l'hippocampe et le cortex temporal des souris p50 -/-comparativement aux souris sauvages. Ces résultats suggèrent que l'activation du NF-KB dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer serait un mécanisme compensatoire pour diminuer la synthèse et l'accumulation du peptide B-amyloïde.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Ramassamy, Charles
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: neurotoxicite ; transcription ; nucleaire ; alzheimer
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 27 sept. 2013 14:41
Dernière modification: 08 déc. 2015 15:40
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/243

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