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Implication de l’excitotoxicité glutamatergique dans le développement d’une neuropathologie paralysante induite par un coronavirus respiratoire humain.

Brison, Élodie (2013). Implication de l’excitotoxicité glutamatergique dans le développement d’une neuropathologie paralysante induite par un coronavirus respiratoire humain. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 197 p.

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Résumé

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Les coronavirus humains (HCoV) sont des pathogènes respiratoires très répandus causant notamment près du tiers des rhumes ainsi que des affections plus graves des voies respiratoires chez des populations vulnérables et pourraient être impliqués dans des pathologies du système nerveux. L'étiologie des maladies neurologiques est souvent multifactorielle, impliquant à la fois des facteurs génétiques et environnementaux. ces derniers incluant notamment des infections virales pendant l'enfance. Les travaux de recherche du laboratoire ont montré que la souche HCoV-OC43 est neuroinvasive et neurotrope chez l'humain et chez la souris. De plus, cette souche est neurovirulente chez des souris génétiquement susceptibles, chez lesquelles elle provoque une encéphalite. Dans le cadre de mon doctorat, nous avons notamment montré qu'une mutation ponctuelle dans la glycoprotéine de surface S (Y241 H), acquise durant une infection persistante dans des cellules neurales humaines, et introduite dans un virus mutant, provoque une modification de neuropathologie chez la souris suite à l'infection des neurones. En effet, tandis que 1 'infection par la souche virale de référence induit une encéphalite, les souris infectées par le virus portant la mutation ponctuelle Y241 H dans sa protéine S (rOC/Us241) présentent des problèmes moteurs pouvant conduire à une paralysie totale des membres postérieurs, accompagnée d'une démyélinisation dans la moelle épinière. Nous avons par la suite entamé des études visant à caractériser les mécanismes sous-jacents à cette neuropathogenèse et exploré le rôle de l'excitotoxicité glutamatergique, considérant que le neurone est la cible principale de l'infection par HCoV-OC43 in vivo et in vitro et que cette infection induit une dégénérescence neuronale qui pourrait provenir d'une dérégulation de l'homéostasie du glutamate. L'excitotoxicité est un processus pathologique par lequel le glutamate, un neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux central (SNC) associé à la mémoire et à l'apprentissage, peut induire la mort de cellules neurales par une entrée massive d'ions calcium dans les neurones post­ synaptiques suite à une hyperstimulation des récepteurs ionotropes de type AMPA (acide 2-amino-3-(3- hydroxy-5-méthyl-isoxazol-4-yl)propanoique) et/ou NMDA (acide N-méthyl-0-aspartique), responsables de la majorité de la transmission excitatrice rapide dans le SNC. Nous avons montré que l'utilisation d'antagonistes des récepteurs AMPA (GYKI-52466, 3 ug/g) ou des récepteurs NMDA (mémantine, 3 J.lg/g ou dizocilpine, 0,5 ug/g) améliorait les scores cliniques reliés à la pathologie paralysante et aux problèmes moteurs chez la souris infectée par le virus HCoV-OC43 portant une mutation ponctuelle dans la protéine S. De plus, nous avons montré que ces antagonistes protégeaient le SNC de dysfonctionnements neuronaux, tel qu'illustré par une restauration majeure de l'état de phosphorylation des neurofilaments dans la moelle épinière. L'expression du transporteur glial du glutamate (GLT-1), essentiel dans la régulation de l'homéostasie du glutamate, était régulée à la baisse suite à l'infection et le traitement au GYKI-52466 (3 ug/g) ou par la mémantine (3 ug/g) restaurait significativement son niveau d'expression. De plus, l'expression de la glutamine synthétase, essentielle pour le recyclage du glutamate, était régulée à la baisse suite à l'infection et le traitement par la mémantine (3 ug/g) restaurait significativement son niveau d'expression. En regard de l'inflammation au SNC, le traitement par le GYKI-52466 (3 ug/g) ou la mémantine (3 ug/g) des souris infectées, réduisait le niveau d'activation des microglies activées, ce qui pourrait conduire à une meilleure régulation de l'homéostasie du glutamate dans le SNC. En effet, certaines molécules pro-inflammatoires sont reconnues pour réduire l'expression du transporteur GLT-1 ainsi que de la glutamine synthétase, essentiels dans le processus de recyclage du glutamate. Enfin, la mémantine, médicament couramment utilisée chez l'humain pour le traitement de maladies neurologiques comme l'Alzheimer, le Parkinson et la sclérose en plaques, montrait un effet antiviral contre HCoV-OC43 lorsqu'il était utilisé à de plus fortes doses (5, 10 et 30 ug/g). En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que l'excitotoxicité est impliquée dans la neuropathologie paralysante induite par un variant de HCOV-OC43 contenant une mutation dans la glycoprotéine de surface acquise suite à une infection persistante, ce qui pourrait représenter une éventuelle adaptation virale chez l'humain. De plus, la perturbation du recyclage du glutamate semble être un point important à la dérégulation de l'homéostasie du glutamate suite à l'infection par HCoV-OC43. En effet, celle-ci induit un stress et une mortalité neuronale, menant à une augmentation de l'inflammation, qui elle même peut perturber le recyclage du glutamate, via notamment des molécules pro-inflammatoires. De plus, le nouveau mode d'action antiviral de la mémantine suggère que cette molécule pourrait être utilisée comme agent antiviral contre des virus impliqués dans des maladies neurologiques chez l'humain.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: glutamate ; mhv ; proteine ; s ; hcov
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 06 nov. 2015 16:54
Dernière modification: 06 nov. 2015 16:54
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2351

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