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Étude cinétique de l’éthanol inhalé et rôle du polymorphisme de l’acétaldéhyde déshydrogénase de type 2 (ALDH2) dans la toxicité des vapeurs d’éthanol chez le rat.

Del Zoppo, Gianni (2003). Étude cinétique de l’éthanol inhalé et rôle du polymorphisme de l’acétaldéhyde déshydrogénase de type 2 (ALDH2) dans la toxicité des vapeurs d’éthanol chez le rat. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 124 p.

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Résumé

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La dépendance des pays industrialisés envers le pétrole est sous une croissance constate ce qui conduira inévitablement à des difficultés majeures en approvisionnement. Des statistiques démontrent qu'au niveau mondial le nombre de personnes possédant un véhicule est prévu pour connaître une croissance constante jusqu'en 2020 où il y aura alors 144 véhicules par mille •habitants comparativement à 122 en 1999. La crainte d'une augmentation de la pollution atmosphérique, ainsi qu'une dépendance accrue envers les pays étrangers, a poussé les gouvernements canadien et américain à ajouter de l'éthanol à l'essence à moteur afin d'alléger ces problèmes. L'utilisation d'éthanol comme combustible alternatif risque cependant de hausser ses niveaux atmosphériques en plus d'augmenter les émissions primaires et secondaires d'acétaldéhyde, un produit de transformation de l'éthanol. Or, une problématique importante se soulève puisque le gouvernement canadien a placé l'acétaldéhyde sur sa liste des substances toxiques prioritaires (LPS2). En effet, l'acétaldéhyde est reconnu comme étant capable de se lier aux protéines de 1'organisme. Cette liaison acétaldéhyde-protéines peut avoir comme conséquence d'interférer avec la fonction des protéines liées, d'inhiber les enzymes lysine­ dépendante, ainsi que de stimuler des réponses immunologiques ou possiblement activer la carcinogenèse. Cette propriété de se lier aux protéines nous a mené à émettre 1'hypothèse que le contact direct des vapeurs d'éthanol avec les poumons pourrait causer un risque à la santé humaine. Une fois en contact avec les poumons, l'éthanol se transforme en acétaldéhyde pour ensuite être métabolisé en acétate par l'enzyme ALDH2. Un polymorphisme significatif existe au niveau de cette enzyme qui est présente tant chez 1'humain que chez le rat Sprague­ Dawley. Une mutation ponctuelle au niveau du gène a/dh2 est responsable de l'apparition d'une enzyme quasi déficiente à métaboliser l'acétaldéhyde. Cette mutation est présente chez l'allèle ALDH2R, mais elle absente sur l'allèle ALDH2Q; l'allèle ALDH2R exprime une dominance incomplète. Partant de la notion que l'ajout de l'éthanol à l'es.sence résultera en une concentration atmosphérique plus importante de celui-ci, et par le fait même un accroissement des concentrations d'acétaldéhyde pulmonaire formées in situ, les sujets ayant une déficience génétique au niveau de l'ALDH2, pourraient être plus vulnérables à une toxicité pulmonaire causée par une accumulation locale d'acétaldéhyde. Les objectifs des présents travaux sont de 1) de déterminer le polymorphisme de l'ALDH2 chez le rat Sprague-Dawley et, 2) d'évaluer le rôle possible du polymorphisme de l'ALDH2 dans la réponse des poumons aux vapeurs d'éthanol. Les études de la cinétique des vapeurs d'éthanol ont démontré que les concentrations d'éthanol sanguin étaient plus élevées et plus persistantes chez les rats femelles que chez les rats mâles. D'autre part, l'acétaldéhyde n'a pu être détecté dans le sang des rats des deux sexes exposés aux vapeurs d'éthanol. Ceci nous a permis de suggéré une liaison de l'acétaldéhyde aux protéines. Le polymorphisme de l'ALDH2 chez le rat Sprague-Dawley a été évalué à l'aide d'une technique de RFLP (amplification par PCR suivit d'une digestion par enzyme de restriction sensible au site muté) et les différences métaboliques pulmonaires des isoenzymes pulmonaires ont été réalisées in vitro. La distribution des génotypes ALDH2Q/ALDH2Q, ALDH2Q/ALDH2R, ALDH2R/ALDH2R était respectivement de 30, 53 et 17%. Les expériences in vitro sur le métabolisme pulmonaire de l'ALDH2 ont démontré que l'isoenzyme ALDH2Q/ALDH2Q possédait une activité catalytique plus importante que l'isoenzyme ALDH2R/ALDH2R; appuyant la notion que l'isoenzyme ALDH2R/ALDH2R est déficiente. Afin de déterminer le rôle des différents génotypes sur le potentiel toxique des vapeurs d'éthanol, des instillations intra-trachéale répétées de [ 14C]-EtOH ont été effectuées sur une période de trois jours chez des rats Sprague-Dawley mâles et femelles. Les résultats ont démontré que les métabolites radioactifs de 1'éthanol étaient liés aux protéines pulmonaires, hépatiques et sanguines chez la totalité des rats instillés; la liaison aux protéines n'étaient pas plus élevée chez les rats déficients en ALDH2. Finalement, nous avons également observé que les rats mâles présentaient un plus grand nombre d'adduits aux protéines que les rats femelles. L'ensemble de ces résultats suggère que l'inhalation des vapeurs d'éthanol peut engendrer de la toxicité pulmonaire. Les recherches subséquentes devraient viser la caractérisation complète du métabolisme pulmonaire des vapeurs d'éthanol et démontrer les conséquences possibles de la liaison aux protéines tissulaires. L'extrapolation des résultats de cette étude de la cinétique et des effets toxiques possibles des vapeurs d'éthanol permettra d'évaluer le risque sur la santé des populations exposées et assurera que la santé des Canadiens ne sera, en aucun temps, compromise en raison d'une exposition quotidienne à ce produit chimique.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Charbonneau, Michel
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: ethanol ; polymorphisme ; acetaldehyde ; deshydrogenase ; toxicite ; vapeur ; ethanol ; aldh2
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 12 mai 2014 20:54
Dernière modification: 18 déc. 2015 17:01
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2096

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